Parkinson hastalığı (PH) Alzheimer haber hastalığından sonra en sık görülen nörodejeneratif hastalıktır.
Prof. Dr. Hülya APAYDIN
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı
PH klinik olarak tanı konulan bir hastalıktır ve bradikinezi, istirahat tremoru, rijidite ve duruşu ve dengeyi koruyan reflekslerin bozulması ile şekillenen dört kardinal bulgusu vardır.
Parkinsonlu hastalarda fizyoterapinin ilaç tedavisiyle birlikte uygulanmasının hastaların yaşam kalitesi üzerinde olumlu etkileri gösterilmiştir.
Parkinson hastalığı (PH) Alzheimer hastalığından sonra en sık görülen nörodejeneratif hastalıktır. Toplumda görülme sıklığı yılda ortalama 12/1000’dir. Sıklık, 65 yaş üzerinde yaşla %1–3’e kadar artar. %10 oranında genç (<40y) başlangıçlıdır. Genç başlangıçlı parkinsonun çoğu ailevidir. Ülkemizde 100.000 nüfuslu bir bölgede yaklaşık 100–200 Parkinson hastası bulunmaktadır. Bir saha çalışmasında bu sayı 113 bulunmuş’tur; buna göre toplam 85–100 bin Parkinson hastası olduğu düşünülmektedir.
- Parkinson hastalığının oluşmasını hazırlayan ya da hızlandıran unsurlar nelerdir?
Parkinson hastalığının nedeni tam olarak bilinmese de birçok etkenden söz edilebilir: Genetik nedenler: PH
yaşa bağımlı genetik bir bozukluk olarak da kabul edilir ve ileri yaşta olmak PH gelişmesi için kesin risk faktörüdür. Ailevi PH oranı %10’dur. PH olan bir kişinin kardeşinde de PH gelişmesi olasılığı % 5, anne ya da babasında PH olan kardeşlerden birinde de PH varsa, diğer kardeşte de PH gelişme olasılığı yaklaşık % 20 olarak hesaplanmıştır. II. Dünya savaşı gazilerinden ikiz olanlarda tek ve çift yumurta ikizleri arasında benzer konkordans saptanmıştır. Söz konusu ikizlerin kayıtları genetik etkilerin, Parkinson hastalığı 50 yaş sonrası başladığında anlamlı olmadığını ama 50 yaş öncesi başladığında güçlü olduğuna işaret etmiştir. Böylece PH erken başlamış olan monozigot-ikiz eşi olanların da çok büyük bir olasılıkla PH geliştirebilecekleri kabul edilir. Uzun vadeli bir PET çalışmasında tek yumurta ikizlerinin % 75’inde ve çift yumurta ikizlerinin % 22’sinde dopaminerjik işlev bozukluğu için konkordans saptanmıştır. Günümüzde 17 farklı gen loküsünün keşfedilmesinden sonra PH’nın genetik kökenli olgularının oranı tüm hastaların % 5’ini oluşturmaktadır. Söz konusu hastalarda belirtiler otuzlu yaşlarda ortaya çıkmaktadır. Toplumda akraba evliliği oranı arttıkça genetik geçişli PH görülme sıklığı da artar. Bu veriler nigrostriyatal dopaminerjik işlev bozukluğu gelişmesinde kalıtsal faktörlerin anlamlı derecede rol oynadığına işaret etse de araya giren bir çevre faktörünün varlığını dışlayamamıştır. Olasılıkla genetik PH, en yaygın olarak görülen, sebebi belirsiz yani idiyopatik PH ile aynı patogenez mekanizmalarını paylaşır. 6. kromozom üzerinde yerleşen parkin genindeki onlarca mütasyon PARK 2’ye yol açar; otozomal resesif geçişlidir, levodopaya yanıtlı Parkinson ve distoni birarada görülür, toplumdaki kalıtsal PH’nın %75’ini oluşturur. Parkin ubikuitin E3 ligaz enzimidir ve hasarlı proteinlerin ubikuitinle işaretlenerek hücre içinde amino asitlere ayrıştırılmasından sorumlu proteazom proteolizinde rol alır. 
Mütasyonlar hücre içinde hasarlı proteinlerin çökmesiyle ve apoptotik hücre ölümüyle sonuçlanır. PARK5 baskın geçişli parkinsonizmdir, hücre içi ubikuitinin yeniden kullanılmasını sağlayan enzim olan ubikuitin karboksi-terminal hidrolaz L1 mutasyonlarıyla ilişkilidir. PARK6, PINK1 (PTEN-ile uyarılan kinaz 1) geni mütasyonlarıyla ortaya çıkar. PARK7 resesif geçişlidir, hücre içinde oksidasyonun yarattığı hasardan koruyan DJ‑1 proteinini kodlayan gende mütasyon vardır. PARK8, tüm ailevi olguların % 10’unu, sporadik olguların %8’ini kapsayan, baskın geçişli, 12. kromozomda yer alan ve dardarin proteinini kodlayan lösinden zengin tekrarları olan kinaz 2 geni mütasyonundan ileri gelen bir parkinsonizmdir.
Çevre faktörleri: Günümüzde PH’nın genetik yatkınlık zemininde çevre faktörlerinin etkisiyle seçici olarak substansiya nigranın kompakta parçasındaki dopaminerjik nöronların kaybından ileri geldiği kabul edilir. Bu nöronların akson terminalleri striyatumda sonlanır. Striyatumda dopamin (DA) eksikliğinin % 50’den az olması semptoma yol açmazken yaklaşık %70 kayıp PH belirtilerine yol açar. Bu durumda substansiya nigrada dopaminerjik nöron kaybı % 60’tır. Parkinson hastalarında otopside DA kaybı % 90’dan fazla olarak saptanmıştır. DA kaybının şiddeti en iyi bradikineziyle orantılıdır.
Diğer yandan tarım ve haşere ilaçları ya da manganez gibi ağır metallere maruz kalmak, endüstri bölgelerine yakın yaşamak, kırsal yerleşim, kuyu suyu tüketmek, tekrarlayıcı kafa travması ya da ansefalit geçirmiş olmak, erkek cinsiyet, hekim, madenci, öğretmen olmak PH geliştirmek için olası risk faktörleridir. Çevre faktörlerine örnek olarak gösterilen MPTP maddesi uyuşturucu bağımlıları tarafından i.v. kullanıldığında PH benzeri klinik tabloya yol açmıştır ve günümüzde deneysel PH modeli oluşturmakta kullanılır. MPTP ön toksindir ve MAO‑B enzimi aracılığıyla MPP’ye dönüşerek seçici olarak substansiya nigraya toksik olur, eşlik eden yaygın zehirlenme bulgusu yaratmaz. Deney hayvanına MPTP ve MAO‑B inhibitörü birlikte verilince parkinsonizm gelişmez. MPTP’nin yanısıra, tarımda kullanılan sentetik böcek ilacına alternatif lipofilik organik bir ilaç olan ve mitokondrilerde kompleks 1’i inhibe eden rotenon ve proteozom inhibitörleri de eksitotoksisite yoluyla apoptotik hücre ölümüne yol açtığı gösterilmiş toksinlerdir.
Oksidatif stres: PH’nda substansiya nigra çekirdeğinde demirden zengin nöromelanin içeren geniş sitoplazması olan hücrelerde demirin serbest elektron sunarak başlattığı oksidatif reaksiyonlarda, dopamin oksidasyona uğrayarak metabolize edilir ve ortama serbest radikaller sunar. Diğer yandan hücre içinde serbest radikal oluşmasından koruyucu göreve sahip glutatyon düzeyleri azalmıştır. Oluşan serbest radikalleri anında hücre zarı lipidleriyle etkileşerek lipid peroksidasyonuna, membran hasarına ve apoptotik hücre ölümüne yol açmaktadır. Mitokondrilerde ise kompleks 1 eksikliği söz konusudur. Doğal tip DJ‑1 proteininin oksidatif stres varlığında dış mitokondri zarına yerleşerek nöroprotektif etki gösterdiği ileri sürülmüştür. Artmış oksidatif stres ve DJ‑1 mutasyonları hücreyi oksidatif strese açık hale getirmektedir. İdiyopatik PH seyrinde hücre ölümüne yol açan diğer bir durum da dopamin üreten hücrelerde hasarlı ya da mutasyona uğramış proteinlerin PARKİN proteini aracılığıyla ubikuitin ile işaretlendikten sonra parçalandığı 26S proteozomların alfa alt biriminin yapısındaki kusurların işlev kaybına ve sonuç olarak ortamda anormal protein birikimine, proteinlerin fosforillenmesine ve sitoplazmada Lewy cisimcikleri denilen inklüzyonlar içinde çökmesine yol açarak dopamin nöronunun işlevini bozmasıdır.
Hasarlı proteinleri işaretleyerek proteozoma sunan birbirine bağlanmış ubikuitin moleküllerini proteozoma uğradıktan sonra birbirinden ayıran ubikuitin C terminal hidrolaz-L1 enzimi yanı sıra PARKİN ve lösinden-zengin tekrarları olan kinaz 2 (LRRK2) mutasyonlarının da hücre işlevlerini bozarak hücre ölümüne yol açtıkları yukarıda açıklanmıştır.
Kafein ve sigara tüketimi PH gelişme riskini azaltır. (Logroscino G. The role of early life environmental risk factors in Parkinson’s disease: what is the evidence? Environ Health Perspect 2005;113(9):1234–8).
Altta yatan sebebin belirlenebildiği tablolara ikincil parkinsonizm denir. Bu bağlamda klorpromazin, haloperidol ve tioridazin gibi bütün klasik nöroleptik ya da antipsikotik ilaçların kullanılması hızlı biçimde Parkinson belirtilerine yol açabilir. Bulantı kusmaya karşı kullanılan metoklopramidin de nöroleptik olduğunu vurgulamak gerekir. İlaçlar parkinsonizm tablolarının %4’ünden sorumludur. Beyin tümörleri, inme, enfeksiyonlar, hidrosefali gibi yapısal nedenler de Parkinsonizme yol açabilir.
- PH Tanı kriterleri nelerdir?
PH klinik olarak tanı konulan bir hastalıktır ve bradikinezi, istirahat tremoru, rijidite ve duruşu ve dengeyi koruyan reflekslerin bozulması ile şekillenen dört kardinal bulgusu vardır. Duruş ve denge bozukluğu primer görsel, vestibüler, serebellar veya proprioseptif işlev bozukluğundan kaynaklanmamalıdır.
Kesin tanı otopside beyin sapında yer alan substansiya nigrada Lewy cisimciklerinin saptanmasına ya da genetik bir sebebin ıspatlanmasına dayanır. Klinik olarak çok olası PH tanısı için bradikinezi varlığında, asimetrik olabilen en az iki kardinal bulgu daha saptanmalıdır. Bradikineziye eşlik eden ikinci bir kardinal bulgu klinik olarak olası Parkinson hastalığına işaret eder. Günümüzde, aşağıda yer verilmiş olan İngiltere PH Derneği Beyin Bankası tanı ölçütleri kullanılmaktadır.
İngiltere PH Derneği Beyin Bankası PH Tanı Ölçütleri
- Bradikinezi ve aşağıdakilerden en az 1 ‘i
- Rijidite
- 4–6 Hz istirahat tremoru
- Primer görsel, vestibüler, serebellar veya proprioseptif disfonksiyonadan kaynaklanmayan postural denge bozukluğu
Dışlama Ölçütleri
Yineleyen inme öyküsü ve parkinsonizm belirtilerinin basamak tarzında ilerlemesi
- Yineleyen kafa travması öyküsül Kesin ansefalit öyküsü
- Oküloir nöbetler
- Belirtilerin başlangıcında nöroleptik tedavisinde olmak
- Birden fazla akrabada benzer hastalık
- Devamlı remisyon
- Üç yılı aşkın sürede belirtilerin tek yanlı kalması
- Supranükleer bakış felci
- Serebellar bulgular
- Erken evrede şiddetli otonom tutulum
- Erken evrede bellek, lisan ve praksi bozukluğuyla seyreden ağır demans
- Babinski bulgusu
- Bilgisayarlı tomografide beyin tümörü veya komunike hidrosefali
- Emilim kusuru olmamasına karşın yüksek doz levodopaya (LD) yanıtsızlık
- MPTP’ye maruziyet
Destekleyen Ölçütler
(Kesin PH tanısı için 3 veya daha fazla olmalı)
- Tek yanlı başlangıç
- İstirahat tremoru
- İlerleyici
bozukluk - Hastalık semptomlarının başladığı tarafta daha belirgin olmak üzere klinik belirtilerin asimetrik oluşu
- LD’ya mükemmel (% 70–100) yanıt
- LD’nın yol açtığı şiddetli kore, diskinezi varlığı
- LD yanıtının beş yıl veya daha uzun süre devam etmesi
- Klinik seyrin 10 yıl veya daha uzun oluşu
REM uykusu davranış bozuklığu, koku alma duyusunun
körelmesi, kronik kabızlık ve depresyon PH nın hareket bozukluğundan yıllar önce kendini gösterebilir.
PH Ayırıcı Tanısı
Parkinsonizm nedenleri ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Uygulamada, ilaca ikincil parkinsonizm ve parkinson artı sendromlar öncelikle dışlanmalıdır. İlaçların yol açtığı parkinsonizm etken
ilaç kesildikten haftalar veya aylar sonra düzelebilir.
İlk tanısı Parkinson hastalığı olanların %25’inde parkinsonizm belirtileriyle birlikte başka bozukluklar da olduğundan bunlar Parkinson artı sendromlar olarak tanımlanırlar ve hastalığın erken evresinde düşmeler, demans, simetrik başlangıç, geniş tabanlı yürüyüş, aşağı bakış felci, tedaviye bağlı olmayan ortostatik hipotansiyon, inkontinans, empotans, bulguları verebilirler. İlk beş yılda belirgin engellilik idiyopatik Parkinson hastalığı dışındaki nedenleri düşündürür. Progresif supranükleer felç olguları aşağı bakış felci, yüz kaslarını da içeren mültifokal distoni ve geri itme testinin erken dönemde bozuk oluşu ile PH ‘dan ayırdedilirler. Kortikobazal dejenerasyonda tek yanlı şiddetli rijidite, uyarana duyarlı miyoklonus, apraksi veya yabancı el fenomeni başlıca özelliklerdir. Multisistem atrofinin özellikle parkinsonizmin baskın olduğu alt tipinin PH’dan ayırdedilmesi zor olabilir. Bu olgularda istirahat tremoru daha enderdir. Ortostatik hipotansiyon, impotans ve inkontinans gibi otonom işlev bozukluklarının erken evrede ortaya çıkması tanıya yardımcı olur. Vasküler parkinsonizm ve hidrosefali olgularında bulgular simetrik ve bacaklarda baskındır. Bu nedenle alt beden yarısı parkinsonizmi olarak da tanımlanırlar.
Atipik parkinsonizmden ayırıcı tanıda manyetik rezonans görüntüleme (MRG) yararlı olabilir. Tanı duyarlılığı %60–80 arasındadır. Multisistem atrofide pons, serebellum ve dentat çekirdek atrofisi, koronal kesitte orta serebellar pedinkülde gliyozise bağlı ve yatay kesitte ponsun çaprazlaşan liflerinin atrofisi ve gliyozise bağlı artı işareti şeklinde sinyal artışı görünümü yanı sıra atrofik putamenin lateralinde hiperintens bir hat varlığı başlıca bulgulardır. Progresif supranükleer felçte üçüncü ventrikülde genişleme, orta beyin atrofisi, globus pallidus ve kırmızı çekirdekte sinyal artışı, frontal ve temporal kortikal atrofi dikkati çeker. Kortikobazal dejenerasyonda asimetrik pariyetal kortikal atrofi gözlenir.
Parkinsonizm Nedenleri
1. Primer parkinsonizm
— İdiyopatik Parkinson hastalığı
— Genetik Parkinson hastalığı
2. Parkinson artı bozukluklar
— Multisistem atrofi
— Kortikobazal dejenerasyon
— Progresif supranükleer felç
3. İkincil parkinsonizm
— İlaçların yol açtığı (nöroleptikler, antiemetikler, lityum)
— Vasküler parkinsonizm
— Normal basınçlı hidrosefali
— Toksik kökenli (MPTP, mangan, karbonmonoksit)
— Enfeksiyonlara bağlı (postensefalitik parkinsonizm, AIDS, prion hastalıkları)
— Yapısal (tümör, tıkayıcı hidrosefali)
4. Heredodejeneratif parkinsonizm
— Lewy cisimcikli demans
— Huntington hastalığı
— Wilson hastalığı
— Pantotenat kinaza eşlik eden nörodejenerasyon
Erken tanının hastalığın seyrine etkisi nedir?
Parkinson hastalığı nöron dejenerasyonundan ileri gelen ve tedaviye iyi yanıt veren tek hastalıktır. Günümüzde Parkinson hastalığının seyrini değiştirecek ya da hastalığı ortadan kaldıracak bir tedavi yoktur. Tüm tedaviler hastalığın belirtilerini baskılamaya yöneliktir ve amaç hastanın yaşam kalitesini artırmaktır. Tanı konulmasıyla birlikte hastalığın yönetimine hasta ve ailesi dahil edilmelidir. Belirtilerin çok hafif olduğu durumda hasta tedaviye başlamayı erteleyebilir.
Parkinson hastalığının tedavisi nasıl planlanmalıdır?
Parkinson hastalığının tedavisi semptomatiktir, hastalığı yavaşlatarak ya da geriye döndürerek seyrini değiştirecek bir tedavi yoktur. Diğer yandan, birçok başka nörodejeneratif hastalığa benzemeksizin PH’nın etkin semptomatik tedavisi hastaların büyük bölümünde yıllar boyunca memnuniyet verici düzeyde bir yaşam kalitesi sağlar. PH tedavisinin ana hatları şöyle özetlenebilir: Levodopa hareket bozukluğunun tedavisinde en etkin ilaç olmayı sürdürmektedir. Başka gruplardan ilaçlarla tedavi görse de her hasta sonunda levodopaya gereksinim duymaktadır. Dopaminerjik tedavilerin uzun vadede ortaya çıkan yan etkileri nedeniyle erken evredeki ve 65 yaş altındaki hastalarda levodopa ile tedaviye başlanmaz. PH’da dopaminerjik sistemin yanı sıra başta serotonin ve asetilkolin olmak üzere diğer nörotransmitterlerin yetersizliği de söz konusudur. Bunun bir göstergesi olmak üzere depresyon PH olanlarda çok sık ortaya çıkmaktadır ve tedavinin önemli hedeflerindendir.
Tedaviye dirençli tremor için VIM çekirdeği talamotomisi ya da derin beyin stimülasyonu önerilmektedir. Ayrıca kronik levodopa kullanımına bağlı olarak hastalığın 2. ve 3. evrelerinde gelişen istem dışı hareketler (diskineziler), motor dalgalanmalar nedeniyle tek ya da iki yanlı subtalamik çekirdek derin beyin stimülasyonu PH’nın tüm belirtileri üzerinde 5 yıl kadar sürebilen kontrol sağlayabilmektedir. Hücre nakli tedavileri halen deneysel durumdadır. Fizyoterapinin ilaç tedavisiyle birlikte uygulanmasının hastaların yaşam kalitesi üzerinde olumlu etkileri gösterilmiştir.
Dopaminerjik etkinliği artıran ilaçlar hangileridir?
Katekol O‑metiltransferaz (KOMT) enzimi inhibitörleri periferik kanda levodopanın 3 O‑metildopaya dönüşmesini önleyerek beyne geçecek levodopa miktarının artmasını sağlar. KOMT inhibitörleri olan entakapon ve tolkapon ülkemizde de kullanılmaktadır. Entakapon PH’nda “kapalı” dönemi günde 1–2 saat kısaltmaktadır ve levodopa dozunda %20–25 azalma sağlamaktadır. Entakapon (Comtan®) 200 mg tablet halinde her levodopa dozuyla birlikte alınır. İdrar renginin turuncuya dönmesine yol açar. Hastaların yaklaşık % 5’i diyare nedeniyle tedaviyi kesmek zorunda kalır. Levodopa, karbidopa ve entakapon tek bir hap halinde Stalevo® adıyla ticari olarak mevcuttur. Entekapon ile istenilen yarar elde edilemediğinde ve karaciğer işlevleri normal olan ve SGOT, SGPT değerlerini üç ay aralıklarla kontrol ettirebilecek hastaların levodopa tedavisine tolkapon eklenebilir.
Monoamin oksidaz‑B (MAO‑B) enzim inhibitörleri beyinde dopamin yıkımından sorumludur. Böylece MAO‑B enzimi inhibitörleri PH tedavisinde önemli yer tutar. Selejilin ve razajilin MAO‑B enzimi inhibitörleri olup her ikisi de enzimi geri dönüşümsüz olarak inhibe ederler. PH erken evresinde tek başına, ya da levodopa kullanan hastalarda ek tedavi olarak başlanabilirler.
Selejilin (Moverdin® 5 mg tablet), amfetamin metaboliti olduğundan sabah tek tablet olarak verilir ve hafif semptomatik yarar sağlar. Doz aşımında her ikisiyle de hipertansif kriz riski vardır, yan etkileri uykusuzluk, halüsinasyonlar ve ortostatik hipotansiyondur. Rasajilin ise Azilect® 1 mg tablet şeklinde günde tek doz alınır. Rasajilinin amfetamin metaboliti yoktur. MAO‑B inhibitörlerinin antidepresanlarla alınmaları önerilmez.
Tedavide yeni gelişmeler nelerdir?
PH tedavisinin temeli ilaç tedavisidir, levodopa yanıtının korunduğu ancak diskinezilerin özürlülüğe yol açtığı seçilmiş olgularda cerrahi tedavi gündeme gelebilir. LD dozunun etkisinin kısalmasına bağlı doz sonu kötüleşme yaşayan hastalar aralıklı olarak s.c. apomorfin zerkleri yaparak bir saat kadar rahatlama sağlayabilirler. Apomorfin pompası sürekli infüzyonla kararlı dopaminerjik uyarı sağlar. İç organlarda fibrozis geliştirebileceğinden ergo türevlerinden kaçınmak gerekir. Dopamin agonistlerinin ergo türevi olmayanlarının kullanılması uygundur. Yakın zamanda rotigotin cilt yaması formu ülkemizde kullanıma sunulacaktır. Dopamin agonistleri ile genç hastalarda dürtü kontrol bozukluğu yaşlıda halüsinasyonlar ve psikoz gelişebilir. Yutma zorluğu çeken hastalar için jejunostomi tüpünden duodenuma levodopa pompalayacak sistem ruhsatlanma aşamasındadır. Aşırı salya akışı olan hastalara parotis bezlerine lokal botulinum A nörotoksini zerkedilebilir, 3–6 ay süreyle rahatlama sağlanır. Diskinezisi olan hastaların tedavisine amantadin eklenebilir. Seçilmiş hastalara titremeye ya da diskinezilere yönelik olarak stereotaksi yöntemiyle derin beyin stimülasyonu uygulanabilir. Cerrahi yöntem diskinezilere ve tüm PH belirtilerine yönelik olarak subtalamik çekirdeğe uygulanır, ancak, LD’nın sağladığından daha fazla iyilik sağlamaz, hastalığı yavaşlatmaz.
