Malign melanomda paradigma değişimi

alper sevinç
Prof. Dr. Alper Sevinç

Malign mela­nom­da hede­fe yöne­lik teda­vi­ler ve immü­no­te­ra­pi­de baş­dön­dü­rü­cü geliş­me­ler yaşa­nı­yor. Türk Onko­lo­ji Gru­bu (TOG) Mela­nom Çalış­ma Gru­bu­’n­dan Prof. Dr. Alper Sevinç, soru­la­rı­mı­zı yanıt­la­dı, has­ta­lı­ğın teda­vi­si­ne yöne­lik dev­rim nite­li­ğin­de­ki geliş­me­le­ri anlat­tı.

Malign mela­nom nedir?

Mela­nom­lar en sık deri­de­ki mela­no­sit­ler­den köken alan bir tümör­dür. Ancak gözün koro­idal taba­ka­sı, solu­num, gast­ro­in­tes­ti­nal ve geni­to­üri­ner sis­tem­le­rin muko­zal yüzey­le­ri ve menink­si döşe­yen non­ku­ta­nöz mela­no­sit­le­rin de malign deği­şi­me uğra­ya­rak malign mela­nom yapa­bi­le­ce­ği bilin­me­li­dir. Metas­ta­tik mela­nom, 8 ila 18 ay ara­sın­da deği­şen ortan­ca sağ­ka­lım süre­siy­le deri kan­ser­le­ri­nin en agre­sif for­mu­dur.

Malign Mela­nom için daha önce kul­la­nı­lan seçe­nek­ler neler­di?

Yakın zama­na kadar, metas­ta­tik mela­nom için teda­vi seçe­nek­le­ri olduk­ça kısıt­lıy­dı; onay­lan­mış teda­vi seçe­nek­le­ri olduk­ça sınır­lı yanıt ora­nı ve ortan­ca genel sağ­ka­lı­mı 8 ay olan alkil­le­yi­ci ajan dakar­ba­zin ve daha da düşük yanıt ora­nı ve cid­di tok­si­si­te­si olan immü­no­mo­dü­la­tör ajan inter­lö­kin 2 (IL‑2) idi. Ancak bu ajan­lar­la, remis­yon­lar sey­rek ve genel­lik­le kısa süre­liy­di. Ayrı­ca sağ­ka­lım üze­ri­ne etki­le­ri net olma­dı­ğı için teda­vi pri­mer ola­rak pal­ya­tif kabul edil­mek­tey­di. Ta ki 2011 yılı­na kadar.

2011 yılın­da metas­ta­tik malign mela­nom teda­vi­sin­de yeni bir çağ açıl­dı diye­bi­lir miyiz?

2011 yılın­da, ipi­li­mu­mab ve vemurafenib’in teda­vi­ye giriş­le­riy­le metas­ta­tik mela­nom teda­vi­sin­de bir para­dig­ma deği­şi­mi olmuş­tur. Bu ajan­la­rın her iki­si­nin de ile­ri evre mela­nom has­ta­la­rın­da stan­dart teda­vi­ler­le kar­şı­laş­tı­rıl­dı­ğın­da sağ­ka­lım süre­si­ni uzat­tı­ğı gös­te­ril­miş­tir. Bu ajan­la­rın mela­nom­da­ki kli­nik yarar­la­rı, has­ta­lı­ğın mole­kü­ler pato­ge­ne­zi­nin yıl­lar­ca araş­tı­rıl­ma­sı sonu­cu anla­şıl­mış­tır. Bir­den çok nega­tif faz III çalış­ma geç­mi­şiy­le, mela­nom şu anda, para­dig­ma değiş­ti­ren teda­vi stra­te­ji­le­ri­nin kli­nik değer­len­dir­me­si için bir pro­to­tip” tümör tipi hali­ne gel­miş­tir.

Oku­yu­cu­la­rı­mı­zın en faz­la merak etti­ği konu immü­no­te­ra­pi”. Son zaman­lar­da ülke bası­nı­na da yan­sı­yan bu konu hak­kın­da bize bil­gi verir misi­niz? İmmü­no­te­ra­pi nedir?

Reze­ke edi­len mela­nom­da infilt­re edi­ci len­fo­sit­le­rin var­lı­ğı, ara sıra da olsa kar­şı­la­şı­lan spon­tan reg­res­yon­lar ve immün sti­mü­las­yo­na kli­nik yanıt nede­niy­le mela­nom uzun zaman­dır zaten immü­no­je­nik bir tümör ola­rak kabul edil­mek­tey­di. Mela­nom geli­şi­mi­ni ve prog­res­yo­nu­nu kolay­laş­tı­ran immün hüc­re­sel sin­yal yolak ano­ma­li­le­ri­nin anla­şıl­ma­sı, araş­tı­rı­cı­la­rı immün sis­tem­den kaçı­şın (evaz­yo­nun) üste­sin­den gel­mek için yeni stra­te­ji­ler ara­ma­ya yönelt­miş­ti. Sito­tok­sik T len­fo­sit antijen‑4 (CTLA‑4), akti­ve olmuş T hüc­re­le­ri ve düzen­le­yi­ci T hüc­re­le­ri üze­rin­de eksp­re­se edi­len immü­no­mo­dü­la­tör bir mole­kül­dür. Bu mole­kül, T hüc­re akti­vi­te­si­ni down­re­gü­le eden nega­tif bir kos­ti­mü­la­tör sin­yal üre­tir. İpi­li­mu­mab, bu mole­kü­lü blo­ke eden ve böy­le­ce yal­nız­ca mela­nom­da değil, bir­çok kan­ser türün­de T hüc­re­si akti­vi­te­si­ni ve tümö­rün T hüc­re­le­ri tara­fın­dan tanın­ma­sı­nı art­tı­ran tama­men insan kay­nak­lı bir IgG1 monok­lo­nal anti­kor­dur. İpi­li­mu­mab kan­ser hüc­re­si­ni değil kan­ser mik­ro­çev­re­si­ni hedef­ler. Dola­yı­sıy­la ipi­li­mu­mab gibi immü­no­te­ra­pö­tik ajan­lar sade­ce mela­nom­da değil aynı zaman­da RCC, pros­tat kan­se­ri, akci­ğer kan­se­ri gibi bir çok kan­ser­de etki­li ola­bi­lir. Metas­ta­tik mela­nom­da genel sağ­ka­lı­ma net bir şekil­de etki gös­te­ren NCCN tara­fın­dan onay­lan­mış ilk teda­vi ipi­li­mu­mab­dır.

NCCN kıla­vu­zu ipilimumab’ın kul­la­nı­mı konu­sun­da ne gibi öne­ri­ler­de bulu­nu­yor?

İpilimumab’ın FDA tara­fın­dan onay­lan­ma­sı­nın ardın­dan ilaç, Ulu­sal Kap­sam­lı Kan­ser Ağı (NCCN) tara­fın­dan yayın­la­nan mela­nom kıla­vu­zu­na eklen­miş­tir. Son­ra­sın­da, kıla­vu­zun metas­ta­tik has­ta­lık ile ilgi­li bölü­mü­ne ipi­li­mu­mab rein­dük­si­yo­nu” ile ilgi­li bir alt­bil­gi eklen­di. Daha önce­ki ipi­li­mu­mab teda­vi­si sıra­sın­da önem­li bir tok­si­si­te yaşa­ma­yan ve kli­nik yanıt­tan son­ra nüks eden ya da 3 aydan uzun süren sta­bil has­ta­lık­tan son­ra prog­re­se olan has­ta­lar­da ipi­li­mu­mab ile rein­dük­si­yo­nun düşü­nü­le­bi­le­ce­ği­nin altı çizil­miş­tir.

İpilimumab’dan tüm has­ta­lar fay­da gör­mek­te midir? Bir pre­dik­tör belir­teç var mıdır?

Günü­müz­de, ipilimumab’ın fay­da­sı­nı gös­te­ren güve­ni­lir bir pre­dik­tör bulun­ma­mak­ta­dır. BRAF mutas­yo­nu­nun var­lı­ğı­nın ipi­li­mu­ma­bın kli­nik yara­rı­nı öngör­me­di­ği bilin­mek­te­dir. Dola­yı­sıy­la, BRAF pozi­tif has­ta­lar­da da BRAF nega­tif has­ta­lar­da da ilk sıra­da kul­la­nı­la­bi­le­ce­ği bilin­mek­te­dir. Ret­ros­pek­tif bir çalış­ma­da BRAF pozi­tif has­ta­lar­da ilk sıra­da kul­la­nıl­dı­ğın­da ikin­ci sıra­da hede­fe yöne­lik ajan­la­rın fay­da gös­ter­di­ği bilin­mek­te­dir. Diğer taraf­tan, ipilimumab’ın uya­rı­la­bi­lir kos­ti­mü­la­tör mole­kü­lü (ICOS) eksp­re­se eden T hüc­re­le­ri­nin fre­kan­sı­nı art­tır­dı­ğı ve bu hüc­re­le­rin ipilimumab’a yanıt için gerek­li oldu­ğu gös­te­ril­miş­tir. Bu konu­da kesin bir sonu­ca var­mak için, ICOS T hüc­re­le­ri­nin ipilimumab’ın fay­da­sı­nı öngö­rüp öngör­me­di­ği­nin belir­len­me­si gerek­mek­te­dir. Ve ayrı­ca, ipi­li­mu­mab FDA tara­fın­da onay­la­nan doz­dan daha yük­sek doz­lar­da uygu­lan­dı­ğın­da (10 mg/kg), daha yük­sek yanıt oran­la­rı­na ula­şı­la­bi­le­ce­ği­ni gös­te­ren kanıt­lar da mev­cut­tur. Ayrı­ca, yeni nesil” immü­no­te­ra­pi ajan­la­rı­nın da etki­li oldu­ğu­nu ve yakın zaman­da kul­la­nı­ma gire­bi­le­ce­ği­ni gös­te­ren çalış­ma­lar da mev­cut­tur.Türkiye’de ipi­li­mu­mab MIPI­TURK çalış­ma­sın­da­Türk has­ta­lar­da da kul­la­nıl­mış ve 3. yıl sağ­ka­lım sonuç­la­rı­na bak­tı­ğı­mız­da % 25 has­ta­nın yaşa­dı­ğı görül­müş­tür.

Yeni nesil” immü­no­te­ra­pi nedir?

CLTA‑4 gibi, prog­ram­lı ölüm‑1 (PD‑1) de T hüc­re­le­ri­nin akti­vas­yo­nu için kos­ti­mü­la­tör bir mole­kül­dür. PD‑1 ve ligan­dı PD-L1 ara­sın­da­ki etki­le­şi­min blo­ka­jı­nın immün yanı­tı güç­len­dir­di­ği ve anti­tü­mör immü­ni­te­ye ara­cı­lık etti­ği­ni gös­te­ren deney­sel çalış­ma­la­rın sonuç­la­rı temel alı­na­rak, PD‑1 ve ligan­dı PD-L1 kan­ser immü­no­te­ra­pi­si için hedef hali­ne gel­miş­tir. İle­ri evre mela­nom­da, ipi­li­mu­mab ile kom­bi­ne ya da ardı­şık şekil­de uygu­la­nan anti-PD‑1 nivolumab’ın kli­nik akti­vi­te­si­nin ve güven­li­ği­nin değer­len­di­ril­di­ği faz I çalış­ma­da, ipi­li­mu­mab son­ra­sı iki haf­ta­da bir ve mak­si­mum 48 doz nivo­lu­mab uygu­la­nan ardı­şık rejim­de, has­ta­la­rın %20’si objek­tif yanı­ta ulaş­mış­tır. Kom­bi­nas­yon reji­min­de ise bu oran %40 ola­rak bil­di­ril­miş­tir. En yük­sek objek­tif yanıt ora­nı (%53; 3 has­ta­da tam yanıt ve 6 has­ta­da kıs­mi yanıt) 1 mg/kg nivo­lu­mab + 3 mg/kg ipi­li­mu­mab kolun­da göz­len­miş­tir. Bu çalış­ma­dan çıkan sonuç­la­ra daya­na­rak ile­ri evre mela­nom­lu has­ta­lar­da nivo­lu­mab ve ipi­li­mu­mab kom­bi­nas­yon teda­vi­si­nin tek başı­na nivo­lu­mab ve tek başı­na ipi­li­mu­mab ile kar­şı­laş­tı­rıl­dı­ğı bir faz III çalış­ma baş­la­tıl­mış­tır (NCT01844505). Faz III çalış­ma için seçi­len tüm kom­bi­ne doz­lar­da, yanıt veren tüm has­ta­lar derin ya da tam yanı­ta ulaş­mış­tır. Diğer bir anti-PD-L1 MPDL3280A ile yapı­lan çalış­ma­da ise en iyi genel yanıt ora­nı %29 ola­rak bil­di­ril­miş ve has­ta­la­rın %58’i kıs­mi yanı­ta ya da sta­bil has­ta­lı­ğa ulaş­mış­tır. PD-L1 pozi­tif alt grup­ta ise has­ta­lık kont­rol oran­la­rı çok daha yük­sek­tir. Dola­yı­sıy­la kar­şı­mı­za artık daha etki­li eş zaman­lı ya da ardı­şık kul­la­nı­lan birin­ci ve ikin­ci nesil immü­no­te­ra­pi ajan­la­rı çık­mış­tır.

Hede­fe yöne­lik teda­vi­ler­den bah­set­ti­niz. Bu grup ilaç­lar özel­lik­le han­gi has­ta­lar­da kul­la­nıl­mak­ta­dır?

2002 yılın­da, kuta­nöz mela­nom has­ta­la­rı­nın üçte iki­si­nin serin/treonin pro­te­in kinaz B‑raf (BRAF) kod­la­yan genin­de akti­ve edi­ci bir mutas­yon taşı­dı­ğı ve dola­yı­sıy­la mole­kü­ler açı­dan hete­ro­jen bir has­ta­lık oldu­ğu bulun­muş­tur. Akti­ve edi­ci BRAF mutas­yon­la­rı­nın büyük çoğun­lu­ğu 600. kodon­da valin ve glu­ta­ma­tın yer değiş­tir­me­si sonu­cu mey­da­na gel­mek­te­dir (V600E). Bu yer değiş­tir­me, mito­jen akti­ve pro­te­in kinaz (MAPK) yola­ğı­nın kons­ti­tü­tif akti­vas­yo­nu­na ve böy­le­lik­le onko­je­nik hüc­re pro­li­fe­ras­yo­nu­na yol açmak­ta­dır. Yakın zaman­da, wild tip BRAF üze­ri­ne çok az etki­si olan, BRAF V600E mutas­yon­la­rı­nı ses­siz­leş­tir­me kapa­si­te­si­ne sahip olduk­ça selek­tif BRAF inhi­bi­tör­le­ri geliş­ti­ril­miş­tir. Vemu­ra­fe­nib ve dab­ra­fe­nib, mutant BRAF kina­zın spe­si­fik inhi­bi­tö­rü­dür ve immü­no­te­ra­pi­den son­ra ile­ri evre mela­nom­lu has­ta­lar­da genel sağ­ka­lı­mı iyi­leş­tir­di­ği gös­te­ri­len ikin­ci grup­tur.

Faz III ran­do­mi­ze çalış­ma­sın­da vemu­ra­fe­nib, dakar­ba­zin ile kar­şı­laş­tı­rıl­dı­ğın­da, 6 aylık sağ­ka­lı­mı anlam­lı şekil­de art­tır­dı­ğı­nı gös­ter­miş­tir (%84 ve %64). Genel sağ­ka­lım ve prog­res­yon­suz sağ­ka­lım için yapı­lan final ana­liz­de, vemu­ra­fe­nib teda­vi­siy­le ölüm ris­kin­de %63’lük ve ölüm veya has­ta­lık prog­res­yo­nu ris­kin­de ise %74’lük röla­tif bir düşüş gös­ter­miş­tir. Vemu­ra­fe­nib teda­vi­si sıra­sın­da en sık göz­le­nen advers olay­lar kuta­nöz olay­lar, art­ral­ji ve yor­gun­luk ola­rak bil­di­ril­miş­tir. Has­ta­la­rın %18’inde kuta­nöz sku­amöz hüc­re­li kar­si­nom, kera­to­akan­tom ya da her iki­si bir­lik­te geliş­miş ve bun­lar basit eksiz­yon ile teda­vi edil­miş­tir. Bu faz III çalış­ma, mela­nom­da, anor­mal şekil­de aktif olan bir sin­yal yola­ğı­nın inhi­bis­yo­nu­nun, sağ­ka­lı­mı iyi­leş­tir­di­ği­ni gös­te­ren ilk çalış­ma­dır. Bu sonuç­la­ra daya­na­rak, FDA vemurafenib’i 2011 yılın­da onay­la­mış­tır.

Dabrafenib’in faz III çalış­ma­sın­da daha önce­den teda­vi edil­me­miş BRAF V600E mutas­yo­nu taşı­yan mela­nom­lu has­ta­lar­la dakar­ba­zin ile kar­şı­laş­tı­rıl­dı­ğın­da, prog­res­yon­suz sağ­ka­lım­da anlam­lı bir iyi­leş­me sağ­la­mış­tır (5,1 ay ve 2,7 ay). Dab­ra­fe­nib alan has­ta­la­rın %50’si bağım­sız bir izle­me komi­te­si tara­fın­dan kon­fir­me edi­len objek­tif yanı­ta ulaş­mış­tır. Bu çalış­ma ile FDA dabrefenib’i BRAF V600 mutas­yo­nu taşı­yan mela­nom­lu has­ta­la­rın teda­vi­sin­de kul­la­nım için onay­la­mış­tır.

BRAF V600E mutas­yon­la­rın­da­ki etkin­lik­le­ri­nin yanı sıra, vemu­ra­fe­nib ve dab­ra­fe­nib mela­nom has­ta­la­rın­da en sık görü­len V600E dışı mutas­yon olan V600K mutas­yon­la­rın­da da akti­vi­te gös­ter­mek­te­dir.

Metas­ta­tik malign mela­nom teda­vi algo­rit­ma­sı oluş­tur­mak pek kolay olma­ya­cak gibi görü­nü­yor…

Çok hak­lı­sı­nız. Ancak bu kadar geliş­me­ye ek ola­rak diğer bir umut veren stra­te­ji de BRAF/MEK inhi­bi­tör kom­bi­nas­yo­nu oldu. Bu kom­bi­nas­yon, BRAF mutas­yo­nu taşı­yan kan­ser hüc­re­le­ri­ne kar­şı, ajan­la­rın tek baş­la­rı­na kul­la­nıl­dık­la­rın­da gös­ter­dik­le­rin­den daha faz­la akti­vi­te gös­ter­mek­te­dir. Ayrı­ca bu kom­bi­nas­yon­la, BRAF inhi­bi­tö­rü kul­la­nı­mı­na bağ­lı görü­len hiperp­ro­li­fe­ra­tif deri lez­yon­la­rı­nın insan­sın­da da düşüş göz­len­mek­te­dir. Bu stra­te­ji, tam doz dab­ra­fe­nib ve tam doz tra­me­ti­nib kom­bi­nas­yo­nu, tam doz dab­ra­fe­nib ve daha düşük doz­da tra­me­ti­nib kom­bi­nas­yo­nu ya da dab­ra­fe­nib mono­te­ra­pi­si­nin kar­şı­laş­tı­rıl­dı­ğı faz II çalış­ma­da test edil­miş, tam doz dab­ra­fe­nib ve tam doz tra­me­ti­nib kolun­da %76 yanıt ora­nı ve iyi­leş­miş prog­res­yon­suz sağ­ka­lım göz­len­miş­tir. Bu kom­bi­nas­yon, BRAF inhi­bi­tör­le­ri ile indük­le­nen MAPK yola­ğı­nın akti­vas­yo­nu­nu blo­ke etmek­te, böy­le­ce mono­te­ra­pi ile göz­le­nen tok­si­si­te­yi de azalt­mak­ta­dır.

İlgili Haberler

Leave a Comment