Malign melanomda paradigma değişimi

alper sevinç

Prof. Dr. Alper Sevinç

Malign melanomda hedefe yönelik tedaviler ve immünoterapide başdöndürücü gelişmeler yaşanıyor. Türk Onkoloji Grubu (TOG) Melanom Çalışma Grubu’ndan Prof. Dr. Alper Sevinç, sorularımızı yanıtladı, hastalığın tedavisine yönelik devrim niteliğindeki gelişmeleri anlattı.

Malign melanom nedir?

Melanomlar en sık derideki melanositlerden köken alan bir tümördür. Ancak gözün koroidal tabakası, solunum, gastrointestinal ve genitoüriner sistemlerin mukozal yüzeyleri ve meninksi döşeyen nonkutanöz melanositlerin de malign değişime uğrayarak malign melanom yapabileceği bilinmelidir. Metastatik melanom, 8 ila 18 ay arasında değişen ortanca sağkalım süresiyle deri kanserlerinin en agresif formudur.

Malign Melanom için daha önce kullanılan seçenekler nelerdi?

Yakın zamana kadar, metastatik melanom için tedavi seçenekleri oldukça kısıtlıydı; onaylanmış tedavi seçenekleri oldukça sınırlı yanıt oranı ve ortanca genel sağkalımı 8 ay olan alkilleyici ajan dakarbazin ve daha da düşük yanıt oranı ve ciddi toksisitesi olan immünomodülatör ajan interlökin 2 (IL-2) idi. Ancak bu ajanlarla, remisyonlar seyrek ve genellikle kısa süreliydi. Ayrıca sağkalım üzerine etkileri net olmadığı için tedavi primer olarak palyatif kabul edilmekteydi. Ta ki 2011 yılına kadar.

2011 yılında metastatik malign melanom tedavisinde yeni bir çağ açıldı diyebilir miyiz?

2011 yılında, ipilimumab ve vemurafenib’in tedaviye girişleriyle metastatik melanom tedavisinde bir paradigma değişimi olmuştur. Bu ajanların her ikisinin de ileri evre melanom hastalarında standart tedavilerle karşılaştırıldığında sağkalım süresini uzattığı gösterilmiştir. Bu ajanların melanomdaki klinik yararları, hastalığın moleküler patogenezinin yıllarca araştırılması sonucu anlaşılmıştır. Birden çok negatif faz III çalışma geçmişiyle, melanom şu anda, paradigma değiştiren tedavi stratejilerinin klinik değerlendirmesi için bir “prototip” tümör tipi haline gelmiştir.

Okuyucularımızın en fazla merak ettiği konu “immünoterapi”. Son zamanlarda ülke basınına da yansıyan bu konu hakkında bize bilgi verir misiniz? İmmünoterapi nedir?

Rezeke edilen melanomda infiltre edici lenfositlerin varlığı, ara sıra da olsa karşılaşılan spontan regresyonlar ve immün stimülasyona klinik yanıt nedeniyle melanom uzun zamandır zaten immünojenik bir tümör olarak kabul edilmekteydi. Melanom gelişimini ve progresyonunu kolaylaştıran immün hücresel sinyal yolak anomalilerinin anlaşılması, araştırıcıları immün sistemden kaçışın (evazyonun) üstesinden gelmek için yeni stratejiler aramaya yöneltmişti. Sitotoksik T lenfosit antijen-4 (CTLA-4), aktive olmuş T hücreleri ve düzenleyici T hücreleri üzerinde eksprese edilen immünomodülatör bir moleküldür. Bu molekül, T hücre aktivitesini downregüle eden negatif bir kostimülatör sinyal üretir. İpilimumab, bu molekülü bloke eden ve böylece yalnızca melanomda değil, birçok kanser türünde T hücresi aktivitesini ve tümörün T hücreleri tarafından tanınmasını arttıran tamamen insan kaynaklı bir IgG1 monoklonal antikordur. İpilimumab kanser hücresini değil kanser mikroçevresini hedefler. Dolayısıyla ipilimumab gibi immünoterapötik ajanlar sadece melanomda değil aynı zamanda RCC, prostat kanseri, akciğer kanseri gibi bir çok kanserde etkili olabilir. Metastatik melanomda genel sağkalıma net bir şekilde etki gösteren NCCN tarafından onaylanmış ilk tedavi ipilimumabdır.

NCCN kılavuzu ipilimumab’ın kullanımı konusunda ne gibi önerilerde bulunuyor?

İpilimumab’ın FDA tarafından onaylanmasının ardından ilaç, Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (NCCN) tarafından yayınlanan melanom kılavuzuna eklenmiştir. Sonrasında, kılavuzun metastatik hastalık ile ilgili bölümüne “ipilimumab reindüksiyonu” ile ilgili bir altbilgi eklendi. Daha önceki ipilimumab tedavisi sırasında önemli bir toksisite yaşamayan ve klinik yanıttan sonra nüks eden ya da 3 aydan uzun süren stabil hastalıktan sonra progrese olan hastalarda ipilimumab ile reindüksiyonun düşünülebileceğinin altı çizilmiştir.

İpilimumab’dan tüm hastalar fayda görmekte midir? Bir prediktör belirteç var mıdır?

Günümüzde, ipilimumab’ın faydasını gösteren güvenilir bir prediktör bulunmamaktadır. BRAF mutasyonunun varlığının ipilimumabın klinik yararını öngörmediği bilinmektedir. Dolayısıyla, BRAF pozitif hastalarda da BRAF negatif hastalarda da ilk sırada kullanılabileceği bilinmektedir. Retrospektif bir çalışmada BRAF pozitif hastalarda ilk sırada kullanıldığında ikinci sırada hedefe yönelik ajanların fayda gösterdiği bilinmektedir. Diğer taraftan, ipilimumab’ın uyarılabilir kostimülatör molekülü (ICOS) eksprese eden T hücrelerinin frekansını arttırdığı ve bu hücrelerin ipilimumab’a yanıt için gerekli olduğu gösterilmiştir. Bu konuda kesin bir sonuca varmak için, ICOS T hücrelerinin ipilimumab’ın faydasını öngörüp öngörmediğinin belirlenmesi gerekmektedir. Ve ayrıca, ipilimumab FDA tarafında onaylanan dozdan daha yüksek dozlarda uygulandığında (10 mg/kg), daha yüksek yanıt oranlarına ulaşılabileceğini gösteren kanıtlar da mevcuttur. Ayrıca, “yeni nesil” immünoterapi ajanlarının da etkili olduğunu ve yakın zamanda kullanıma girebileceğini gösteren çalışmalar da mevcuttur.Türkiye’de ipilimumab MIPITURK çalışmasındaTürk hastalarda da kullanılmış ve 3. yıl sağkalım sonuçlarına baktığımızda % 25 hastanın yaşadığı görülmüştür.

“Yeni nesil” immünoterapi nedir?

CLTA-4 gibi, programlı ölüm-1 (PD-1) de T hücrelerinin aktivasyonu için kostimülatör bir moleküldür. PD-1 ve ligandı PD-L1 arasındaki etkileşimin blokajının immün yanıtı güçlendirdiği ve antitümör immüniteye aracılık ettiğini gösteren deneysel çalışmaların sonuçları temel alınarak, PD-1 ve ligandı PD-L1 kanser immünoterapisi için hedef haline gelmiştir. İleri evre melanomda, ipilimumab ile kombine ya da ardışık şekilde uygulanan anti-PD-1 nivolumab’ın klinik aktivitesinin ve güvenliğinin değerlendirildiği faz I çalışmada, ipilimumab sonrası iki haftada bir ve maksimum 48 doz nivolumab uygulanan ardışık rejimde, hastaların %20’si objektif yanıta ulaşmıştır. Kombinasyon rejiminde ise bu oran %40 olarak bildirilmiştir. En yüksek objektif yanıt oranı (%53; 3 hastada tam yanıt ve 6 hastada kısmi yanıt) 1 mg/kg nivolumab + 3 mg/kg ipilimumab kolunda gözlenmiştir. Bu çalışmadan çıkan sonuçlara dayanarak ileri evre melanomlu hastalarda nivolumab ve ipilimumab kombinasyon tedavisinin tek başına nivolumab ve tek başına ipilimumab ile karşılaştırıldığı bir faz III çalışma başlatılmıştır (NCT01844505). Faz III çalışma için seçilen tüm kombine dozlarda, yanıt veren tüm hastalar derin ya da tam yanıta ulaşmıştır. Diğer bir anti-PD-L1 MPDL3280A ile yapılan çalışmada ise en iyi genel yanıt oranı %29 olarak bildirilmiş ve hastaların %58’i kısmi yanıta ya da stabil hastalığa ulaşmıştır. PD-L1 pozitif alt grupta ise hastalık kontrol oranları çok daha yüksektir. Dolayısıyla karşımıza artık daha etkili eş zamanlı ya da ardışık kullanılan birinci ve ikinci nesil immünoterapi ajanları çıkmıştır.

Hedefe yönelik tedavilerden bahsettiniz. Bu grup ilaçlar özellikle hangi hastalarda kullanılmaktadır?

2002 yılında, kutanöz melanom hastalarının üçte ikisinin serin/treonin protein kinaz B-raf (BRAF) kodlayan geninde aktive edici bir mutasyon taşıdığı ve dolayısıyla moleküler açıdan heterojen bir hastalık olduğu bulunmuştur. Aktive edici BRAF mutasyonlarının büyük çoğunluğu 600. kodonda valin ve glutamatın yer değiştirmesi sonucu meydana gelmektedir (V600E). Bu yer değiştirme, mitojen aktive protein kinaz (MAPK) yolağının konstitütif aktivasyonuna ve böylelikle onkojenik hücre proliferasyonuna yol açmaktadır. Yakın zamanda, wild tip BRAF üzerine çok az etkisi olan, BRAF V600E mutasyonlarını sessizleştirme kapasitesine sahip oldukça selektif BRAF inhibitörleri geliştirilmiştir. Vemurafenib ve dabrafenib, mutant BRAF kinazın spesifik inhibitörüdür ve immünoterapiden sonra ileri evre melanomlu hastalarda genel sağkalımı iyileştirdiği gösterilen ikinci gruptur.

Faz III randomize çalışmasında vemurafenib, dakarbazin ile karşılaştırıldığında, 6 aylık sağkalımı anlamlı şekilde arttırdığını göstermiştir (%84 ve %64). Genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım için yapılan final analizde, vemurafenib tedavisiyle ölüm riskinde %63’lük ve ölüm veya hastalık progresyonu riskinde ise %74’lük rölatif bir düşüş göstermiştir. Vemurafenib tedavisi sırasında en sık gözlenen advers olaylar kutanöz olaylar, artralji ve yorgunluk olarak bildirilmiştir. Hastaların %18’inde kutanöz skuamöz hücreli karsinom, keratoakantom ya da her ikisi birlikte gelişmiş ve bunlar basit eksizyon ile tedavi edilmiştir. Bu faz III çalışma, melanomda, anormal şekilde aktif olan bir sinyal yolağının inhibisyonunun, sağkalımı iyileştirdiğini gösteren ilk çalışmadır. Bu sonuçlara dayanarak, FDA vemurafenib’i 2011 yılında onaylamıştır.

Dabrafenib’in faz III çalışmasında daha önceden tedavi edilmemiş BRAF V600E mutasyonu taşıyan melanomlu hastalarla dakarbazin ile karşılaştırıldığında, progresyonsuz sağkalımda anlamlı bir iyileşme sağlamıştır (5,1 ay ve 2,7 ay). Dabrafenib alan hastaların %50’si bağımsız bir izleme komitesi tarafından konfirme edilen objektif yanıta ulaşmıştır. Bu çalışma ile FDA dabrefenib’i BRAF V600 mutasyonu taşıyan melanomlu hastaların tedavisinde kullanım için onaylamıştır.

BRAF V600E mutasyonlarındaki etkinliklerinin yanı sıra, vemurafenib ve dabrafenib melanom hastalarında en sık görülen V600E dışı mutasyon olan V600K mutasyonlarında da aktivite göstermektedir.

Metastatik malign melanom tedavi algoritması oluşturmak pek kolay olmayacak gibi görünüyor…

Çok haklısınız. Ancak bu kadar gelişmeye ek olarak diğer bir umut veren strateji de BRAF/MEK inhibitör kombinasyonu oldu. Bu kombinasyon, BRAF mutasyonu taşıyan kanser hücrelerine karşı, ajanların tek başlarına kullanıldıklarında gösterdiklerinden daha fazla aktivite göstermektedir. Ayrıca bu kombinasyonla, BRAF inhibitörü kullanımına bağlı görülen hiperproliferatif deri lezyonlarının insansında da düşüş gözlenmektedir. Bu strateji, tam doz dabrafenib ve tam doz trametinib kombinasyonu, tam doz dabrafenib ve daha düşük dozda trametinib kombinasyonu ya da dabrafenib monoterapisinin karşılaştırıldığı faz II çalışmada test edilmiş, tam doz dabrafenib ve tam doz trametinib kolunda %76 yanıt oranı ve iyileşmiş progresyonsuz sağkalım gözlenmiştir. Bu kombinasyon, BRAF inhibitörleri ile indüklenen MAPK yolağının aktivasyonunu bloke etmekte, böylece monoterapi ile gözlenen toksisiteyi de azaltmaktadır.

Yorum eklemek için kullanıcı girişi yapmanız gerekmektedir. Giriş