Malign Melanom ve Tedavisi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medi­cal Park Bah­çe­li­ev­ler Has­ta­ne­si Der­ma­to­lo­ji Uzma­nı Dr. Gök­han Okan ve Medi­kal Onko­lo­ji Uzma­nı Dr. Teoman Yan­maz Malign Melo­nom ile ilgi­li merak edi­len soru­la­rı yanıtladı:

Melo­nom nedir?

Malign mela­nom cilt kan­ser­le­ri için­de en teh­li­ke­li­si­dir. Mela­no­sit­ler ve nevüs hüc­re­le­rin­den kaynaklanır.

Melo­nom tip­le­ri nelerdir?
Mela­nom­la­rın dört fark­lı tipi mev­cut­tur. Len­ti­go malign mela­nom, yüze­yel yayı­lan malign mela­nom, akral len­ti­gi­nöz mela­nom ve nodü­ler melanom.
1. Len­ti­go malign mela­nom: En sık yanak, burun, alın, kulak ve boyun gibi güneş gören böl­ge­ler­de görü­lür. Baş­lan­gı­cın­da insi­tu lez­yon len­ti­go malig­na ola­rak baş­lar. Len­ti­go malig­na yıl­lar için­de len­ti­go malign mela­no­ma dönüşür.
2. Akral malign mela­nom: Tipik ola­rak avuç içle­ri, ayak taba­nı ve tır­nak yata­ğın­da yer­le­şir. Akral böl­ge­ler­de UV etki­si daha az oldu­ğun­dan bu mela­nom çeşi­din­de etyo­lo­jik neden ola­rak güneş ışı­nı dışın­da diğer fak­tör­ler sorum­lu­dur. Afri­ka köken­li Ame­ri­ka­lı­lar, Asya­lı­lar ve His­pa­nik­ler­de sık görülür.
3. Yüze­yel yayı­lan mela­nom: En sık görü­len mela­nom çeşi­di­dir. Erkek­ler­de en sık sırt böl­ge­sin­de, bayan­lar­da alt ekst­re­mi­te­de yer­le­şir. Ara­lık­lı ve yoğun UV etki­siy­le oluş­tu­ğu düşü­nül­mek­te­dir. Mela­no­si­tik nevüs­ler­den geli­şen en sık mela­nom çeşi­di­dir. Kli­nik ola­rak düzen­siz sınır­lı, asi­met­rik, renk deği­şik­li­ği olan 68 mm den büyük lez­yon şek­lin­de ken­di­ni bel­li eder.
4. Nodü­ler mela­nom: Bacak­lar ve göv­de en sık yer­leş­me böl­ge­le­ri­dir. Prog­no­zu en kötü olan mela­nom çeşi­di­dir. Belir­gin hori­zan­tal büyü­me fazı olmak­sı­zın hız­la büyü­me gös­ter­me­si bu mela­nom çeşi­di için tipiktir.

Malign mela­nom olu­şu­mun­da­ki fak­tör­ler nelerdir?
Mela­nom insi­dan­sı son yıl­lar­da art­mak­ta­dır. İnsi­dans­ta­ki artı­şın en önem­li nede­ni ozon taba­ka­sın­da­ki incel­me­dir. Araş­tır­ma­la­ra göre ozon taba­ka­sın­da­ki %1 incel­me mela­nom insi­dan­sı­nı %1 art­tır­mak­ta­dır. Diğer vücut malig­ni­te­le­ri ile kar­şı­laş­tı­rıl­dı­ğın­da mela­nom daha genç yaş­ta orta­ya çıkar. Erkek­ler­de daha sık­tır. Cin­si­yet­ler ara­sın­da tutu­lum böl­ge­le­ri fark­lı­dır. Erkek­ler­de sırt en sık göz­len­me böl­ge­siy­ken, kadın­lar­da alt bacak en risk­li böl­ge­ler­dir. Mela­nom oluş­ma­sın­da bazı risk fak­tör­le­ri bulun­mak­ta­dır. Bu fak­tör­le­rin bilin­me­si risk­li kişi­le­rin tanın­ma­sın­da fay­da­lı olmaktadır.
1. Güne­şe maruz kal­ma: Hem UVB hem de UVA mela­nom geliş­me­si­ne neden olmak­ta­dır. Güneş yanık­la­rı ile mela­nom ara­sın­da­ki iliş­ki­yi gös­te­ren çalış­ma­lar mev­cut­tur. Çocuk­luk çağın­da­ki güneş yanık­la­rı yaşa­mın diğer döne­min­de­ki yanık­la­ra göre daha risk­li­dir. Bronz­laş­mak ama­cıy­la kul­la­nı­lan yapay ışık kay­nak­la­rı içe­rik­le­rin­de­ki UVA ışın­la­rın­da mela­nom için risk oluşturmaktadır.
2. Mela­no­si­tik nevüs­ler: Mela­nom olgu­la­rı­nın üçte biri mela­no­si­tik nevüs­ler­den geliş­mek­te­dir. Nevüs boyu­tun­dan çok, nevüs sayı­sı­nın faz­la­lı­ğı mela­nom açı­sın­dan risk teş­kil etmek­te­dir. En risk­li olan nevüs gru­bu disp­las­tik nevüs­ler­dir. Kon­je­ni­tal mela­no­si­tik nevüs­ler­de de mela­nom ris­ki art­mış­tır. Doğum­sal nevüs­ler­den dev kon­je­ni­tal mela­no­si­tik nevüs­ler mela­nom açı­sın­dan en risk­li taşıyanlardır.
3. Feno­ti­pik özel­lik­ler: Mavi göz­lü, açık ya da kızıl saç­lı, açık ten­li kişi­ler­de mela­nom ris­ki faz­la­dır. Saç ren­gi göz ren­gi­ne göre daha önem­li bir risk faktörüdür.
4. Aile öykü­sü: Bir tane birin­ce dere­ce­de akra­ba­lar­da mela­nom olma ris­ki üç kat, üçten faz­la sayı­da birin­ce dere­ce­de mela­nom öykü­sü olma­sı 3570 kat mela­nom ris­ki­ni arttırır.
5. İmmun­sup­res­yon: Böb­rek transp­lan­tı has­ta­lar­da ve len­fo­ma gibi malig­ni­te­ler­de mela­nom ris­ki fazladır.

Bazal hüc­re­li kar­si­no­ma ve sku­amöz hüc­re­li kar­si­no­ma nedir? Genel­lik­le vücu­dun han­gi böl­ge­le­rin­de yer alır? Bu ayrım teda­vi­yi nasıl etkilemektedir?
1. Bazal hüc­re­li kar­si­nom: Epi­der­mal bazal hüc­re­ler­den veya kıl foli­kü­nün dış kök kılı­fın­dan geliş­ti­ği düşü­nü­len deri tümö­rü­dür. En sık görü­len cilt kan­se­ri­dir. Oluş­ma­sın­da UV maru­zi­ye­ti, immun­sup­res­yon, tümör sup­re­sor gen­ler ve onko­gen­ler­de­ki fonk­si­yon bozuk­luk­la­rı kabul edil­mek­te­dir. Bazal hüc­re­li kar­si­nom %93 baş boyun böl­ge­si­ne yer­le­şir, %7 göv­de ve ekst­re­mi­te­ler­de göz­le­nir. Nodü­lo­ül­se­ra­tif, super­fis­yal, skle­ro­zan, pig­men­te olmak üze­re dört fark­lı çeşi­di bulun­mak­ta­dır. Prog­no­zu çok iyi olan mor­ta­li­te ora­nı düşük olan bir tümör­dür. Metas­taz ora­nı yok denecek kadar azdır.
2. Sku­amöz hüc­re­li kar­si­nom: İle­ri yaş­lar­da görü­len kera­ti­no­sit­ler­de UV ile bağ­lan­tı­lı ola­rak geli­şen malign bir deri tümö­rü­dür. Oluş­ma­sın­da UV maru­zi­ye­ti, çev­re­sel kar­si­no­jen­ler, iyo­ni­ze rad­yas­yon, human papil­lo­ma virüs infek­si­yo­nu, immun­sup­res­yon, kro­nik inf­la­mas­yon, geno­der­ma­toz­lar sorum­lu tutul­mak­ta­dır. Vücut­ta­ki en sık tutu­lum böl­ge­si baş boyun böl­ge­si­dir. Bunu el sır­tı ve ön kol, bacak­lar, omuz, sırt, göğüs ve karı­na tutul­ma sık­lı­ğı­na göre takip eder. Metas­taz yap­ma özel­li­ği olan bir tümör­dür ve ölüm­cül ola­bi­lir. Metas­taz­la­rı genel­lik­le tanı­dan 13 sene son­ra lokal lenf nod­la­rı­na olmaktadır
Mela­no­mun kli­nik tanı­sı çok önem­li­dir. Mela­nom tanı­sı­nı koy­du­ra­cak tek bir kri­ter yok­tur. Asi­met­rik, düzen­siz sınır­lı, kes­kin sınır­lı olma­yan, belir­gin renk deği­şik­li­ği olan, çapı 6 mm den büyük olan lez­yon­lar­da mela­nom­dan şüp­he­nil­me­li­dir. Son zaman­lar­da çapın­da art­ma olan, kaba­ran lez­yon­lar­da tanı kri­ter­le­ri ara­sın­da yer almak­ta­dır. Nevüs­ler­de mela­nom düşün­dü­ren en önem­li bul­gu nevü­sün değiş­me­si­dir. İle­ri yaş­lar­da orta­ya çıkan pig­men­te lez­yon­lar dik­kat­le incelenmelidir.

Malign mela­nom teda­vi­si nasıl yapılmaktadır?
Konu­yu şu baş­lık­lar açı­sın­dan inceleyelim;
1. Cer­ra­hi sınır­lar; Mela­no­ma teda­vi­si­nin ilk aya­ğı cer­ra­hi eksiz­yon­dur. Bu eksiz­yon sıra­sın­da kaç san­ti­met­re­lik temiz sınır bıra­kıl­ma­sı gerek­ti­ği bir­çok araş­tır­ma­nın konu­su olmuş­tur. Dün­ya Sağ­lık Örgütü’nün 612 has­ta­lık, 2 mm’den kalın olma­yan tümör­ler­de 1 cm’yle, 3 cm’nin kar­şı­laş­tı­rıl­dı­ğı ulus­la­ra­ra­sı çalış­ma­nın 90 aylık takip sonuç­la­rı­na göre, her iki kol ara­sın­da lökal nüks, has­ta­lık­sız sağ­ka­lım ve top­lam sağ­ka­lım açı­sın­dan fark görül­me­miş­tir. 1,2. 468 has­ta­nın katıl­dı­ğı Ulu­sal Interg­ro­up Çalışması’nda 1 ile 4 mm’lik tümör­ler, 2 cm ve 4 cm bıra­kı­la­rak eksi­ze edil­miş­tir. Yine 10 yıl­lık takip sonu­cun­da lökal nüks, has­ta­lık­sız sağ­ka­lım ve top­lam sağ­ka­lım açı­sın­dan fark görül­me­miş­tir. 3,4. 2 mm’den kalın tümör­le­ri araş­tı­ran yeni bir çalış­ma­da yine 1 cm ile 3 cm sınır kar­şı­laş­tı­rıl­mış, lokal, böl­ge­sel ve nodal nüks kom­bi­ne bakıl­dı­ğın­da daha geniş sını­rın az da olsa daha iyi sonuç ver­di­ği görül­müş­tür. Ancak bu çalış­ma­da da tek başı­na lokal nüks ve top­lam sağ­ka­lım­da iki kol ara­sın­da anlam­lı fark olma­dı­ğı sap­tan­mış­tır. 5. Sis­te­mik bir meta­ana­liz sonu­cu­na göre 1 cm. ile 2 cm ara­sın­da­ki sınır nüks ve sağ kalım para­met­re­le­ri açı­sın­dan ide­al­dir. 6. İn – situ malign mela­nom ve len­ti­go malign mela­nom­lar­da temiz sını­rın ne olma­sı gerek­ti­ği konu­sun­da henüz tam bir görüş bir­li­ği olma­mak­la bera­ber 0.5 cm’lik bir sınır genel kabul görmüştür.
2. Lenf nodu disek­si­yo­nu ve sen­ti­nel lenf nodu biyop­si­si (SLNB); Kli­nik ola­rak böl­ge­sel lenf nod­la­rı tutul­ma­mış 1 mm’nin üstün­de­ki tümör­ler­de sen­ti­nel lenf bezi biyop­si­si genel ola­rak öne­ril­mek­te­dir. MSLT‑1 çalış­ma­sı­na göre 1.2 mm ile 3.5 mm kalın­lık­ta olan has­ta­lar için SLNB, 5 yıl has­ta­lık­sız sağ­ka­lım anlam­lı ola­rak uzat­mak­ta­dır. 7. Derin sınır­la­rı pozi­tif olan, genç yaş­ta olan, len­fo­vas­kü­ler invaz­yo­nu olan 0.75 mm ile 1 mm ara­sın­da­ki has­ta­lar için de SLNB genel ola­rak öne­ril­mek­te­dir. 8. 4 mm’nin üstün­de olan has­ta­lar için yapıl­mış bir çalış­ma olma­ma­sı­na kar­şın, bu grup has­ta­da SLNB pozi­tif­li­ği­nin %3040 ara­sın­da olma­sı ve SLNB pozi­tif­li­ği­nin bağım­sız bir risk fak­tö­rü oldu­ğu göz önün­de tutu­la­rak bu grup has­ta için de SLNB mut­la­ka yapılmalıdır.
Kli­nik ola­rak lenf nodu tutu­lu­mu olma­yan SLNB nega­tif olan has­ta­la­ra lenf nodu disek­si­yo­nu yapıl­ma­sı­na gerek yok­tur. Kli­nik ola­rak lenf nodu tutu­lu­mu olma­yan SLNB pozi­tif olan has­ta­lar­da lenf nodu disek­si­yo­nu gere­kip gerek­me­di­ği ile ilgi­li MSLT‑2 çalış­ma­sı hali­ha­zır­da devam etmek­te­dir. Bu çalış­ma­nın sonuç­la­rı görü­le­ne dek bütün has­ta­la­ra lenf nodu disek­si­yo­nu önerilmelidir.
3. Adju­van teda­vi; Düşük doz ve orta doz inter­fe­ron çalış­ma­la­rı bugü­ne kadar anlam­lı genel sağ­ka­lım avan­ta­jı göstermemiştir.9,10,11,12,13.
Yük­sek doz inter­fe­ron çalış­ma­la­rın­dan ECOG 1684 6.9 yıl­lık takip­le­ri sonu­cun­da genel sağ­ka­lım avan­ta­jı gös­ter­miş­ti. Ancak bu çalış­ma­nın yeni yayın­la­nan 12.6 yıl­lık takip­le­rin­de bu avan­taj orta­dan kalk­mış gözük­mek­te­dir. Buna kar­şı­lık has­ta­lık­sız sağ­ka­lım avan­ta­jı devam etmek­te­dir. 14. 3 yük­sek doz inter­fe­ron çalış­ma­sı bir­lik­te değer­len­di­ril­di­ğin­de (ECOG 1684, ECOG 1690, ECOG 1694) yük­sek risk­li has­ta­lar­da has­ta­lık­sız sağ­ka­lım ris­ki­nin azal­dı­ğı ancak genel sağ­ka­lım avan­ta­jı olma­dı­ğı gös­te­ril­miş­tir. 15. EORTC 18991 çalış­ma­sı pegi­le inter­fe­ro­nun aynı grup has­ta­da­ki etkin­li­ği­ni araş­tı­rıl­mış ve aynı şekil­de has­ta­lık­sız sağ­ka­lım avan­ta­jı sap­ta­yıp genel sağ­ka­lım­da fark bulun­ma­mış­tır. 16. Bütün bu çalış­ma­la­rın ışı­ğın­da adju­van teda­vi­de yük­sek risk­li has­ta­lar için inter­fe­ron alfa, her ne kadar genel sağ­ka­lı­mı art­tır­dı­ğı bir çalış­ma henüz gös­te­ril­me­miş­se de, bir opsi­yon ola­rak kullanılabilir.
Adju­van rad­yo­te­ra­pi des­mop­las­tik nörot­ro­pik mela­no­ma gibi lokal nüks ola­sı­lı­ğı yük­sek özel kli­nik durum­lar hari­cin­de malign mela­nom teda­vi­sin­de önerilmez.

Malign mela­nom teda­vi­sin­de kul­la­nı­lan ajan­lar hangileridir?
Metas­ta­tik malign mela­nom teda­vi­si son bir­kaç yıl için­de en faz­la geliş­me sağ­la­nan onko­lo­ji alan­la­rın­dan biridir.
Kla­sik teda­vi ajan­la­rı Dacar­ba­zin, Temo­zo­la­mid, yük­sek doz İnterlökin‑2, Pak­li­tak­sel (car­bop­la­tin veya Cisp­la­tin ile bir­lik­te ya da tek başı­na) son yıl­la­ra kadar ve ülke­miz­de hali­ha­zır­da en çok kul­la­nı­lan ancak yanıt oran­la­rı % 20’lerin üze­ri­ne çık­ma­yan teda­vi seçenekleridir.
İki yeni teda­vi seçe­ne­ğin­den biri İpilimumab’dır. Bu ilaç immün check­po­int resep­tö­rü CTLA‑4 (sito­tok­sik T len­fo­sit anti­jen 4)’ün monok­lo­nal anti­ko­ru­dur. 2 ayrı faz 3 çalış­ma­da dacar­ba­zi­ne kar­şı ve gp 100’e kar­şı genel sağ­ka­lı­mı anlam­lı ola­rak uzat­tı­ğı gös­te­ril­miş­tir. 17,18.
Diğer ilaç ise Vemurafenib’tir. Bu ise hüc­re içi sin­yal kina­zı BRAF’ın akti­ve edi­ci bir mutas­yo­nu olan V600’e kar­şı geliş­ti­ril­miş kinaz inhi­bi­tö­rü­dür. Malign mela­nom­lu has­ta­la­rın yak­la­şık% 45’inde bu mutas­yo­nun var­lı­ğı gös­te­ril­miş­tir. 116. BRAF V600 mutas­yo­nu olan­lar­da yapı­lan faz 3 bir çalış­ma­da dacar­ba­zi­ne kar­şı vemu­ra­fe­nib genel sağ­ka­lı­mı anlam­lı ola­rak uzat­tı­ğı gös­te­ril­miş­tir. 19.
Her 2 ajan da evre 4 (metas­ta­tik) malign mela­nom has­ta­la­rı için Ame­ri­kan İlaç Dairesi’nin (FDA) ona­yı­nı almıştır.

Kay­nak­lar
1. Vero­ne­si U, Cas­ci­nel­li N. Nar­row exci­si­on (1‑cm mar­gin). A safe pro­ce­du­re for cuta­ne­o­us thin mela­no­ma. Arch Surg 1991;126:438441.
2. Vero­ne­si U, Cas­ci­nel­li N, Ada­mus J et al. Thin sta­ge 1 pri­mary cuta­ne­o­us malig­nant mela­no­ma. Com­pa­ri­son of exci­si­on with mar­gins of 1 to 3 cm. N Engl J Med 1988;318:11591162.
3. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al. Long term results of a pros­pec­ti­ve sur­gi­cal tri­al com­pa­ring 2 cm vs 4 cm exci­si­on mar­gins for 740 pati­ents with 14 mm mela­no­mas. Ann Surg Oncol 2001;8:101108.
4. Balch CM, Urist MM, Kara­ko­usis CP, et al. Effi­cacy of 2‑cm sur­gi­cal mar­gins for inter­me­di­ate-thick­ness mela­no­mas (1 to 4 mm). Results of a mul­ti-ins­ti­tu­ti­onal ran­do­mi­zed sur­gi­cal tri­al. Ann Surg 1993;218:262267; dis­cus­si­on 267269.
5. Tho­mas JM, New­ton-Bis­hop J, A’Hern R, et al. Exci­si­on mar­gins in high-risk malig­nant mela­no­ma. N Engl J Med 2004;350:757766.
6. Haih PI, DiF­ron­zo LA, McC­re­ady DR. Opti­mal exci­si­on mar­gins for pri­mary cuta­ne­o­us mela­no­ma: a sys­te­ma­tic revi­ew and meta-analy­sis. Can J Surg 2003;46:419426.
7. Mor­ton DL, Thomp­son JF, Coch­ran AJ, et al. Sen­ti­nel-node biops­yor nodal obser­va­ti­on in mela­no­ma. N Engl J Med 2006;355:13071317.
8. NCCN Version3. 2012
9. Cas­ci­nel­li N, Bel­li F, Mac­Kie RM, et al. Effect of long-term adju­vant the­rapy with inter­fe­ron alp­ha-2a in pati­ents with regi­onal node metas­ta­ses from cuta­ne­o­us mela­no­ma: a ran­do­mi­sed tri­al. Lan­cet 2001;358:866869.
10. Grob JJ, Dre­no B, de la Sal­mo­ni­ere P, et al. Ran­do­mi­sed tri­al of inter­fe­ron alp­ha-2a as adju­vant the­rapy in resec­ted pri­mary mela­no­ma thic­ker than 1.5 mm wit­ho­ut cli­ni­cally detec­tab­le node metas­ta­ses. French Coope­ra­ti­ve Gro­up on Mela­no­ma. Lan­cet 1998;351:19051910.
11. Peham­ber­ger H, Soyer HP, Ste­iner A, et al. Adju­vant inter­fe­ron alfa-2a tre­at­ment in resec­ted pri­mary sta­ge 2 cuta­ne­o­us mela­no­ma. Aust­ri­an Malig­nant Mela­no­ma Coope­ra­ti­ve Gro­up. J Clin Oncol 1998;16:14251429.
12. Han­cock BW, Whe­at­ley K, Har­ris S, et al. Adju­vant inter­fe­ron in high-risk mela­no­ma: the AIM HIGH Study-Uni­ted King­dom Coor­di­na­ting Com­mit­tee on Cam­cer Rese­arch ran­do­mi­sed study of adju­vant low-dose exten­ded-dura­ti­on inter­fe­ron Alfa-2a in high-risk resec­ted malig­nant mela­no­ma. J Clin Oncol 2004;22:5361.
13. Egger­mont AM, Suciu S, Mac­Kie R, et al. Post-sur­gery adju­vant the­rapy with inter­me­di­ate doses of inter­fe­ron alfa 2b ver­sus obser­va­ti­on in pati­ents with sta­ge 2b/3 mela­no­ma (EORTC 18952): ran­do­mi­sed cont­rol­led tri­al. Lan­cet 2005;366:11891196.
14. Kir­k­wo­od JM, Stra­w­der­man MH, Erns­toff MS, et al. Inter­fe­ron alfa-2b adju­vant the­rapy of high-risk resec­ted cuta­ne­o­us mela­no­ma: the Eas­tern Coope­ra­ti­ve Onco­logy Gro­up Tri­al EST 1684. J Clin Oncol 1996;14:717.
15. Kir­k­wo­od JM, Mano­la J, Ibra­him J, et al. A pooled analy­sis of eas­tern coope­ra­ti­ve onco­logy gro­up and interg­ro­up tri­als of adju­vant high-dose inter­fe­ron for mela­no­ma. Clin Can­cer Res 2004;10:16701677.
16. Egger­mont AM, Suciu S, San­ti­na­mi M, et al. Adju­vant the­rapy with pegy­la­ted inter­fe­ron alfa-2b ver­sus obser­va­ti­on alo­ne in resec­ted sta­ge 3 mela­no­ma: final results of EORTC 18991, a ran­do­mi­sed pha­se 3 tri­al. Lan­cet 2008;372:117126.
17. Robert C, Tho­mas L, Bon­da­ren­ko I, et al. Ipi­li­mu­mab plus dacar­ba­zi­ne for pre­vi­o­usly unt­re­ated metas­ta­tic mela­no­ma. N Engl J Med 2011;364:25172526.
18. Hodi FS, O’Day SJ, McDer­mott DF, et al. Imp­ro­ved sur­vi­val with ipi­li­mu­mab in pati­ents with metas­ta­tic mela­no­ma. N Engl J Med 2010;363:711723.
19. Chap­man PB, Hausc­hild A, Robert C, et al. Imp­ro­ved sur­vi­val with vemu­ra­fe­nib in mela­no­ma with BRAF V600E muta­ti­on. N Engl J Med 2011;364:25072516.

Dr. Gök­han OKAN
Medi­cal Park Bahçelievler
Has­ta­ne­si Der­ma­to­lo­ji Uzmanı

 

Dr. Teoman YANMAZ
Medi­cal Park Bah­çe­li­ev­ler Hastanesi
Medi­kal Onko­lo­ji Uzmanı

İlgili Haberler

Leave a Comment