Human Papilloma Virus (HPV) ve AŞILARI

HPV (human papil­lo­ma virus) yak­la­şık 8000 nük­le­otid par­ça­lı viral geno­mu olan bir çift sar­mal DNA viru­su­dur. İlk kez 1970’lılların başın­da tanım­lan­mış ve o zaman­dan günü­mü­ze 200’e yakın tipi belirlenmiştir.
DNA yapı­sın­da %10’dan faz­la fark yeni bir tip ola­rak tarif edi­lir. Geni­tal böl­ge­yi tutan 40 civa­rın­da HPV tip tanım­lan­mış­tır. On beş tane­si onko­je­nik tip ola­rak bili­nir. Bun­lar sıra­sı ile; Tip 16, 18, 31, 33,35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 ve 82’dir. Tip 26,53 ve 56’nın onko­je­nik potan­si­yel­le­ri bilin­mez. Buna kar­şı­lık tip 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 ve CP 6108 non-onko­je­nik tip­ler ola­rak tanım­la­nır. Kadın­lar­da HPV pre­va­lan­sı yak­la­şık %10 civa­rın­da­dır ve top­lum­dan top­lu­ma büyük değiş­lik­ler gös­te­rir (1) . Afri­ka ülke­le­rin­de bu oran %23, Ame­ri­ka Bir­le­şik Dev­let­le­rin­de %13 civa­rın­da­dır. Avru­pa ve Asya ülke­le­rin­de ise HPV pre­va­lan­sı sıra­sı ile %8 ve %7’dir. Buna kar­şı­lık bir kadı­nın yaşam boyu HPV ile kar­şı­laş­ma ora­nı %5070’dir. HPV enfek­si­yon yay­gı­lı­ğı 30 yaş son­ra­sın­da belir­gin ola­rak aza­lır. Buna kar­şı­lık 25 yaş önce­si ve 4550 yaş­la­rın­da olmak üze­re iki dönem­de zir­ve yapar. HPV insan kan­ser­le­ri­nin %5’inden, kadın kan­ser­le­ri­nin %10’undan ve geliş­mek­te olan ülke kan­ser­le­ri­nin %15’inden sorum­lu olan bir virusdür.
Genel ola­rak bakıl­dı­ğın­da HPV ser­viks kan­ser­le­ri­nin tama­mın­dan, anus kan­ser­le­ri­nin % 90’ından ve vul­va-penis kan­ser­le­ri­nin %40’ından sorum­lu bir virus­dür. Buna kar­şı­lık oro­fa­rinks kan­ser­le­ri­nin %12’si ve oral kavi­te kan­ser­le­ri­nin %3’ü HPV ile ilişkilidir(2). Kadın­lar­da alt geni­tal organ­lar­da HPV ile iliş­ki­li has­ta­lık yükü­ne bakıl­dı­ğın­da bu viru­sun öne­mi çok daha iyi anla­şı­lır. Avru­pa­da HPV ile iliş­ki­li yıl­da 320.000 civa­rın­da geni­tal siğil, yak­la­şık 36.000 vul­var-vaji­nal pre­in­va­ziv lez­yon ve 4000 civa­rın vul­va-vajen kan­se­ri görülür(35). Ser­vi­kal pato­lo­ji­ler açı­sın­dan bak­tı­ğı­mız­da; Avru­pa da yıl­da 600.000 civa­rın­da CIN I, 200.000 civa­rın­da CIN II-III ve 40.000’e yakın ser­viks kan­se­ri görülür(67).

HPV Ser­viks İlişkisi
HPV ile kan­ser ara­sın­da­ki iliş­ki­yi anla­ya­bil­mek için, HPV’nin gene­tik yapı­sı bilin­me­li­dir. HPV 3 gen kont­rol böl­ge­sin­den olu­şur. Bun­lar uzun kont­rol bölgesi(LCR), erken kont­rol böl­ge­si ve geç kont­rol bölgeleridir.
Virus DNA’sının %10’u LCR’dan olu­şur ve bu böl­ge­nin fonk­si­yo­nu bilin­mez. DNA’nın en uzun bölü­mü erken kont­rol böl­ge­sin­den olu­şur. Bu böl­ge­de 7 gene­tik kod­la­ma, baş­ka bir deyiş­le pro­te­in üre­ti­mi kod­la­yan böl­ge var­dır. Bu böl­ge gen­le­ri virü­sun rep­li­kas­yo­nu ve onko­ge­ni­tik etki­si ile iliş­ki­li pro­te­in­le­rin üre­ti­mi­ni kod­lar­lar. Erken kont­rol böl­ge­si DNA’nın yak­la­şık %40’ını oluş­tur. Bura­da L1 ve L2 olmak üze­re iki gene­tik kod­la­ma böl­ge­si var­dır. Bu böl­ge virüs par­ti­kül­le­ri­nin bir­bi­ri­ne veya hüc­re­ye tutul­ma­sı­nı sağ­la­yan pro­te­in­le­ri kod­lar-sen­tez­ler­ler. Ayrı­ca bu gene­tik kod­la­ma böl­ge­le­ri virü­sun kap­si­di­nin yapı­sal pro­te­in­le­ri­nin sen­te­zi­ni sağlar.
Kli­nik, epi­de­mi­yo­lo­jik ve mole­kü­ler çalış­ma­lar HPV enfek­si­yo­nu­nun ser­viks kan­se­ri­nin bili­nen en önem­li ve en yay­gın eti­yo­lo­jik fak­tö­rü oldu­ğu­nu orta­ya koy­muş­tur. Ser­viks kan­se­ri tümör doku­la­rı­nın hemen hemen %100’ü HPV enfek­si­yon bul­gu­la­rı taşır. Mev­cut bil­gi­ler per­sis­tan onko­je­nik HPV enfek­si­yo­nu­nun, ser­vi­kal pre­in­va­ziv ve inva­ziv lez­yon­lar için en önem­li risk fak­tö­rü ola­rak göstermektedir.
Ser­vi­kal pre­in­va­ziv ve inva­ziv lez­yon­la­rı­na giden yol HPV enfek­si­yo­nu ile baş­lar. HPV enfek­si­yo­nu için; ser­viks ute­ri yüzey epi­te­li­nin onko­je­nik HPV tip­le­ri ile tema­sı gere­kir. Bu temas sek­sü­el yol ile olur. Baş­ka bir deyiş­le HPV enfek­si­yo­nu sek­sü­el geçiş­li bir has­ta­lık­tır. Ortak kula­nım araç ve mekân­la­rı ile oldu­ğu düşü­nü­len geçiş yolu­nun bilim­sel daya­nak­la­rı yoktur.

Resim 1 : HPV ile temas son­ra­sı olu­şan olaylar(8).

Ser­viks ute­ri­ye temas eden virus epi­tel­de­ki trav­ma­tik yır­tık­lar­dan basal hüc­re­le­re ulaşır(Resim 1). Virus L1 ve L2 pro­te­in­le­ri ara­cı­lı­ğı ile bazal hüc­re­le­re tutu­lur. Stop­laz­ma­ya girer ve konak hüc­re nük­le­usu­na iler­ler ve nük­le­us içi­ne geçer. Nuk­le­usa giren virüs sık­lık­la epi­zo­mal kala­rak çoğal­ma­sı­nı sür­dü­rür. Bazal hüc­re matu­ras­yo­nu­nu tamam­la­dık­ça epi­te­lin yüze­yel kat­man­la­rı­na çıkar ve bu sıra­da konak hüc­re stop­laz­ma ve nuk­le­usun­da virus par­ti­kül­le­ri var­dır ve virüs bölün­me­ye devam eder. Niha­yet süper­fis­yal hüc­re­ler için­de vajen içi­ne çıkar ve hüc­re­nin par­ça­lan­ma­sı ile orta­ma dağı­lır. HPV ile temas son­ra­sın­da 612 ay için­de virü­se kar­şı olduk­ça zayıf bir anti­kor ceva­bı olu­şur. Sekiz-ondört ay için­de virüs ya ken­di­li­ğin­den konak hüc­re­ler­den temiz­le­nir ya da HPV enfek­si­yo­nu halin­de devam eder. Bu enfek­si­yon­lar geçi­ci veya kalı­cı enfek­si­yon­lar şek­lin­de­dir. Kalı­cı enfek­si­yon­la­rın bir bölü­mü pre­in­va­ziv lez­yon­la­ra ilerler.
Epi­zo­mal virus DNA’sının konak hüc­re DNA’sına enteg­re olma­sı ile pre­in­va­ziv lez­yon­la­ra giden süreç baş­lar. Enteg­ras­yon ile bir­lik­te konak hüc­re­nin bölün­me düze­ni bozu­lur ve kont­rol­süz bölün­me baş­lar. Bu olay­lar­da virü­sun erken gen pro­te­in­le­ri rol oynar.
Kıs­sa­ca bu enteg­ras­yon­la bir­lik­te virüs DNA’sındaki E6 ve E7 onko­gen­le­ri konak hüc­re P53 ve Rb gen­le­ri­ni inak­ti­ve eder. Böy­le­ce konak hüc­re­nin bölün­me düze­ni bozu­lur ve kont­rol­süz bölün­me baş­lar. Bu şekil­de önce yük­sek gra­de­li pren­va­ziv lez­yon­lar son­ra inva­ziv lez­yon­lar mey­da­na gelir. Malign lez­yon­la­ra giden süreç tab­lo 1 de özetlenmiştir.

HPV Enfek­si­yo­nun­dan Korunma
HPV enfek­si­yo­nu­nun teda­vi­si yok­tur, dola­yı­sı ile önle­me­ye yöne­lik ted­bir­le­rin alın­ma­sı ön plan­da düşü­nül­me­li­dir Ancak HPV’den korun­ma­nın tek ger­çek meto­du tüm sek­sü­el akti­vi­te­ler­den uzak dur­mak­tır. Bu bir­çok yetiş­kin için ger­çek­çi olma­yan bir yön­tem­dir. Mev­cut diğer korun­ma yön­tem­le­ri­nin kul­la­nıl­ma­sı­nın ama­cı aslın­da HPV bulaş­ma ris­ki­ni azalt­mak­tır. HPV bulaş­ma ris­ki­ni azalt­mak için kul­la­nı­la­cak yön­tem­ler ; kon­dom kul­la­nı­mı, part­ner sayı­sı­nın sınır­lan­dı­rıl­ma­sı ve HPV aşı­sı ola­rak sıralanabilir.
HPV’nin bulaş­ma­sı vücut sıvı­la­rı­nın deği­şi­mi ile değil cilt kon­ta­ğı ile ger­çek­le­şir. Yeter­siz çalış­ma­la­ra rağ­men kon­dom kul­la­nı­mı bir mik­tar korun­ma sağ­la­ya­bil­mek­te­dir. Part­ner­le­ri doğ­ru yön­tem­le ve düzen­li kon­dom kul­la­nan kadın­lar­da enfek­si­yon ris­ki­nin yüz­de 70 azal­dı­ğı sap­tan­mış­tır. Bunun­la bera­ber HPV’nin çok sık rast­la­nan bir enfek­si­yon oldu­ğu ve bazı top­lum­lar­da yaşam boyu ris­kin %80’ e kadar çık­tı­ğı düşü­nü­lür­se part­ner sayı­sı­nın sınır­lan­dı­rıl­ma­sı­nın da bulaş ris­ki­ni düşür­mek için etki­li bir yön­tem oldu­ğu kabul edilebilir.

HPV’den Korun­ma­da Aşı­lan­ma­nın Önemi
Yuka­rı­da da belir­til­di­ği gibi ser­viks kan­se­ri­ne iler­le­yen yol­da ilk basa­mak HPV enfek­si­yo­nu­dur. Bu açı­dan bakıl­dı­ğın­da HPV enfek­si­yo­nu önlen­di­ğin­de pre­in­va­ziv ve inva­ziv lez­yon­la­rın olu­şu­mu­na engel olu­na­ca­ğı düşü­nü­lür. Bu ger­çek­ten yola çıka­rak en sık kan­ser nede­ni olan HPV tip 16 ile 18’ kar­şı aşı­lar geliş­ti­ril­miş­tir. Ser­viks kan­se­ri­ne kar­şı sekon­der koru­ma vaji­nal sme­ar tara­ma­la­rı ile yapı­lır. Baş­ka bir ifa­de ile pre­in­va­ziv asemp­to­la­tik lez­yon­lar vaji­nal sme­ar tara­ma­la­rı ile tanı­nır ve teda­vi edi­lir. Bu şekil­de inva­ziv kan­ser geli­şi­mi önlen­miş olur. HPV aşı­la­rı vücut­ta anti­kor oluş­tu­ra­rak HPV enfek­si­yo­nu­nu oluş­ma­sı­na engel olur. Bu şekil­de malig­ni­te­ye giden süreç başın­dan engel­le­nir. Bu da ser­viks kan­se­ri­ne kar­şı pri­mer koru­ma ola­rak tanımlanır.
HPV’nin en önem­li özel­li­ği; HPV litik virüs olma­dı­ğın­dan immun sis­tem­den uzak kalır ve sis­te­mik enfek­si­yon veya inf­la­ma­tu­ar cevap oluş­tur­maz. Bu neden­le humo­ral ve sel­lü­ler cevap­la­ra neden olmaz. Bunun sonu­cun­da, doğal enfek­si­yo­na bağ­lı anti­kor düzey­le­ri aynı tip­ten HPV enfek­si­yon­la­rı­na kar­şı koru­ma­da yeter­siz kalır. HPV viru­su­nun bu özel­li­ği aşı çalış­ma­la­rı­nın temel daya­nak­la­rın­dan biridir.
HPV aşı­la­rı, DNA’sız L1 kap­sid proteinlerinin(antijenlerinin)(virus ben­ze­ri par­ti­kül) bir adju­van mad­de ile karış­tı­rıl­ma­la­rın­dan olu­şur. Halen kul­la­nı­lan iki tip HPV aşı­sı var­dır. Bunlar:Gardasil ( Merck) ve cer­va­rix (GSK) dır. Gar­da­sil 4 tip( HPV Tip 611-1618) ile iliş­ki­li anti­je­ne­ler içe­rir ve bu dört tip etki­si ile olu­şan enfek­si­yon­la­ra kar­şı koru­ma sağlar.

Tab­lo 1: HPV ile temas son­ra­sın­da pre­in­va­ziv-inva­ziv lez­yon­la­ra giden süreç.

Buna kar­şı­lık Cer­va­rix Tip 16 ve tip 18 anti­jen­le­ri içe­rir ve bu tip­le­re kar­şı koru­ma sağlar(912).
Bu aşı­la­rın uygu­la­na­bi­lir­li­ği 3 basa­mak­ta irde­le­nir. Bun­lar İmm­un­oj­en­is­ite, etkin­lik, ve güvenilirliktir.
İmm­un­oj­en­is­ite: Aşı uygu­la­nan grup da veri­len anti­je­ne kar­şı anti­kor ceva­bı­nı ifa­de eder. Çalış­ma­la­rın hemen tama­mın­da, her iki aşı­nın uygu­lan­dı­ğı kadın­lar­da ilgi­li tipe kar­şı yük­sek düzey­de anti­kor ceva­bın oluş­tu­ğu sap­tan­mış­tır (1316). Bu durum, her iki aşı­nın pre­in­va­ziv ve inva­ziv ser­vi­kal lez­yon­la­rı önle­me­de etkin oldu­ğu­nun dolay­lı göstergeleridir.
Etkin­lik: Aşı­nın uygu­la­nan grup­ta hedef hastalıkları(servikal ve vul­var pre­in­va­ziv ve inva­ziv lez­yon­lar) önle­me ora­nı ola­rak tanım­la­nır. Çalış­ma­la­rın hemen tama­mın­da, immu­no­je­ni­si­te de oldu­ğu gibi aşı uygu­la­nan grup­ta ilgi­li HPV tip­le­ri ile iliş­ki­li hedef has­ta­lık­la­rın %90’ların üze­rin­de azal­dı­ğı sap­tan­mış­tır (17,18).
Güve­ni­lir­lik: Aşı uygu­la­nan grup da aşı­ya bağ­lı yan etki ora­nı­nın kabul edi­le­bi­lir düzey­de olup olma­dı­ğı­nı ifa­de eder. Pek çok çalış­ma ve aşı yan etki bil­di­rim kayıtları(VAERS) irde­len­di­ğin­de her iki aşı­nın güve­ni­lir oldu­ğu görü­lür. Yak­la­şık 40.000.000 doz aşı uygu­la­ma son­ra­sın­da bazı ölüm vaka­la­rı bil­di­ril­miş­tir. Ancak bun­la­rın hiç­bir direk aşı ile iliş­ki­li bulunmamıştır.

 

Resim 3: Virus DNA’sının konak hüc­re DNA’sına entegrasyonu

Aşı Kim­le­re Yapıl­ma­lı? Aşı­lan­ma Yaşı Nedir?
HPV aşı­la­rı için 3 hedef grup var­dır. Bun­lar pre-ado­le­san­lar, ado­le­san­lar, genç kadın­lar, yetiş­kin kadın­lar ve erkek­ler­dir. Yetiş­kin kadın­la­ra ve erkek­le­re uygu­la­ma gerek­li­li­ği hale tar­tış­ma­lı­dır. HPV enfek­si­yon insi­den­si 30 yaş altı grup­ta yük­sek, üze­rin­de ise belir­gin ola­rak düşük­tür. Yapı­lan pek çok çalış­ma­da HPV insi­den­si­nin en yük­sek oldu­ğu yaş grup­la­rı­nın 1520 yaş­la­rı oldu­ğu sap­tan­mış­tır (19) . Ayrı­ca genel ola­rak aşı uygu­la­ma­la­rı son­ra­sın­da anti­kor ceva­bı yaş azal­dık­ça artar. Bu bil­gi­ler ışı­ğın­da HPV aşı­la­rı, erken yaş­lar­da ve müm­kün ise sek­sü­el yaşam baş­la­ma­dan uygu­lan­ma­lı­dır. Etkin­lik­le­ri­nin en yük­sek oldu­ğu grup, daha önce HPV ile kar­şı­laş­ma­mış, baş­ka bir deyiş ile sek­sü­el yaşa­mı olma­yan kadınlardır.
Bu konu­da ACIP(The Advi­sory Com­mit­tee on Immu­ni­za­ti­on Practices)’in öne­ri­si aşa­ğı­da­ki şekildedir.

  • Aşı­la­ma prog­ra­mı­na sek­sü­el akti­vi­te­den önce baş­la­ma­lı­dır. (Kadın virüs­le karşılaşmadan)
  • Sek­sü­el aktif kadın­lar da yine de aşılanmalıdır.
  • Rutin aşı­la­ma 1112 yaşın­da­ki kız­la­ra yapılmalıdır.
  • Aşı­la­ma­ya 9 yaşın­da da başlanılabilir.
  • 1326 yaş kadın­la­ra catch-up aşı­la­ma önerilmektedir.

Aşı uygu­la­ma şema­sı: Her iki aşı 3 doz ola­rak uygu­la­nır. Gar­da­sil 0., 2., ve 6. aylar­da, Cer­va­rix ise 0., 1., ve 6., aylar­da yapılır.
Aşı uygu­la­nan kadın­la­rın­da vaji­nal sme­ar tara­ma prog­ram­la­rı­na devam edilmelidir.

 
Kay­nak­lar
1. De San­jo­sé S, Diaz M, Cas­tell­sa­gué X, Clif­ford G, Bru­ni L, Muñoz N, Bosch FX. Worl­d­wi­de pre­va­len­ce and genoty­pe dist­ri­bu­ti­on of cer­vi­cal human papil­lo­ma­vi­rus DNA in women with nor­mal cyto­logy: a meta-analy­sis. Lan­cet Infect Dis. 2007 Jul;7(7):4539.
2. Par­kin DM. The glo­bal health bur­den of infec­ti­on-asso­ci­ated can­cers in the year 2002. Int J Can­cer. 2006 Jun 15;118(12):303044.
3. Jones RW. Vul­val int­ra­epit­he­li­al neop­la­sia: cur­rent pers­pec­ti­ves. Eur J Gyna­ecol Oncol. 2001;22(6):393402.
4. Daling JR, Made­le­ine MM, Sch­wartz SM, She­ra KA, Car­ter JJ, McK­night B, Por­ter PL, Gal­lo­way DA, McDo­ugall JK, Tami­mi H. A popu­la­ti­on-based study of squ­amo­us cell vagi­nal can­cer: HPV and cofac­tors. Gyne­col Oncol. 2002 Feb;84(2):26370.
5. Dod­ge JA, Eltab­bakh GH, Mount SL, Wal­ker RP, Mor­gan A Cli­ni­cal featu­res and risk of recur­ren­ce among pati­ents with vagi­nal int­ra­epit­he­li­al neop­la­sia. Gyne­col Oncol. 2001 Nov;83(2):3639.
6. Insin­ga RP, Glass AG, Rush BB. Diag­no­ses and out­co­mes in cer­vi­cal can­cer scre­ening: a popu­la­ti­on-based study. Am J Obs­tet Gyne­col. 2004 Jul;191(1):10513.
7. Clif­ford GM, Smith JS, Agu­ado T, Fran­cesc­hi S. Com­pa­ri­son of HPV type dist­ri­bu­ti­on in high-gra­de cer­vi­cal lesi­ons and cer­vi­cal can­cer: a meta-analy­sis. Br J Can­cer. 2003 Jul 7;89(1):1015
8. Kahn JA. HPV vac­ci­na­ti­on for the pre­ven­ti­on of cer­vi­cal int­ra­epit­he­li­al neop­la­sia. N Engl J Med. 2009 Jul 16;361(3):2718.
9. Har­per DM, Fran­co EL, Whe­eler C, Fer­ris DG, Jen­kins D, et al. ;Gla­xoS­mithK­li­ne HPV Vac­ci­ne Study Gro­up. Effi­cacy of a biva­lent L1 virus-like par­tic­le vac­ci­ne in pre­ven­ti­on of infec­ti­on with human papil­lo­ma­vi­rus types 16 and 18 in young women: a ran­do­mi­sed cont­rol­led tri­al. Lan­cet.  Nov 1319;364(9447):175765 2004
10. Har­per DM, Fran­co EL, Whel­ler CM et al. Sus­ta­ined effi­cacy up to 4,5 years of a biva­lent L1 virus-like par­tic­le vac­ci­ne aga­inst human papil­lo­ma­vi­rus types 16 and 18: fol­low-up from a ran­do­mi­sed cont­rol tri­al. Lan­cet ; 367: 12471255 2006
11. Vil­la, L.L., et al. Prophy­lac­tic quad­ri­va­lent human papil­lo­ma­vi­rus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like par­tic­le vac­ci­ne in young women: a ran­do­mi­sed doub­le-blind pla­ce­bo-cont­rol­led mul­ti­cent­re pha­se II effi­cacy tri­al. Lan­cet Oncol. 6:256257 2005
12. Gar­land SM, et al; Fema­les Uni­ted to Uni­la­te­rally Redu­ce Endo/Ectocervical Dise­ase (FUTU­RE) I Inves­ti­ga­tors. Quad­ri­va­lent vac­ci­ne aga­inst human papil­lo­ma­vi­rus to pre­vent ano­ge­ni­tal dise­ases. N Engl J Med.  May 10;356(19):192843 2007
13.Gall SA, et al. Subs­tan­ti­al impact on pre­can­ce­ro­us lesi­ons and HPV infec­ti­ons thro­ugh 5.5 years in women vac­ci­na­ted with the HPV-16/18 L1 VLP AS04 can­di­da­te vac­ci­ne. Pre­sen­ted at the Ame­ri­can Asso­ci­ati­on for Can­cer Rese­arch (AACR) annu­al meeting on 1416 April 2007
14. T. F. Sch­warz, G. O. Dubin. An AS04-con­ta­ining human papil­lo­ma­vi­rus (HPV) 16/18 vac­ci­ne for pre­ven­ti­on of cer­vi­cal can­cer is immu­no­ge­nic and well-tole­ra­ted in women 1555 years old. Jour­nal of Cli­ni­cal Onco­logy, 2006 ASCO Annu­al Meeting Pro­ce­edings Part I. Vol 24, No. 18S 20061008
15. Vil­la LL, Ault KA, Giuli­ano AR, et al. Immu­no­lo­gic res­pon­ses fol­lo­wing admi­nist­ra­ti­on of a vac­ci­ne tar­ge­ting human papil­lo­ma­vi­rus types 6, 11, 16, and 18. Vac­ci­ne ; 24: 55715583 2006
16. Ols­son SE, Vil­la LL, Cos­ta RL, Pet­ta CA, And­ra­de RP, et al. ; nduc­ti­on of immu­ne memory fol­lo­wing admi­nist­ra­ti­on of a prophy­lac­tic quad­ri­va­lent human papil­lo­ma­vi­rus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like par­tic­le (VLP) vac­ci­ne. Vac­ci­ne. Jun 21;25(26):49319. Epub 2007
17. Fre­de­rick PJ, Huh WK; PAT­RI­CIA Study Gro­up. Eva­lu­ati­on of the inte­rim analy­sis from the PAT­RI­CIA study gro­up: effi­cacy of a vac­ci­ne aga­inst HPV 16 and 18. Expert Rev Anti­can­cer Ther.  May;8(5):7015 2008
18. Ault KA; Futu­re II Study Gro­up. Effect of prophy­lac­tic human papil­lo­ma­vi­rus L1 virus-like-par­tic­le vac­ci­ne on risk of cer­vi­cal int­ra­epit­he­li­al neop­la­sia gra­de 2, gra­de 3, and ade­no­car­ci­no­ma in situ: a com­bi­ned analy­sis of four ran­do­mi­sed cli­ni­cal tri­als. Lan­cet. Jun 2;369(9576):18618 2007
19. Schiff­man MH, Cast­le P: Epi­de­mi­olo­gic stu­di­es of a neces­sary causal risk fac­tor: human papil­lo­ma­vi­rus infec­ti­on and cer­vi­cal neop­la­sia. J Natl Can­cer Inst , 95(6):E2 2003.

İlgili Haberler

Leave a Comment