KOLESTEROL / EKİM 2015
Acıbadem Adana Hastanesi ve Acıbadem Üniviversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr. Mustafa Kemal Batur, hiperlipidemiye en yeni yaklaşımları ve tedavi yöntemlerini anlattı.
Kan yağları yüksekliğinin kalp sağlığı üzerindeki etkileri nelerdir?
Hipertrigliseridemi, küçük yoğun LDL partiküllerinin artışı, HDL kolesterol düzeyinin azalması ve apolipoprotein B düzeyinin artışından oluşan lipoprotein profilinin kalp damar cidarındaki aterojenik özelliği klinik pratikte iyi irdelenmiş ve tespit edilmiş bir durumdur.
Kolesterol yüksekliği ateroskleroz yönünden iyi bilinen risk faktörüdür. Son otuz yılda yapılan birçok çalışmada kolesterol düşürücü girişimlerin kardiyovasküler mortalite ve morbiditeyi azalttığı gösterilmiştir. Özellikle HMG Co‑A Redüktaz inhibitörlerinin bulunması ile LDL kolesterol düzeylerini % 20–60 oranında azaltmak mümkündür. Daha önceden myokard infarktüsü (Mİ) sonrası hastalarda yapılan çalışmalarda olumlu sonuçlar alınırken son zamanlarda koroner arter hastalığı olduğu kesin olmayan ve kolesterol düzeyleri çok yüksek olmayan hastalarda bile HMG Co‑A Redüktaz inhibitörleri ile kolesterol düzeyinin düşürülmesinin 5 yıllık bir izlem süresi içerisinde koroner olayları 1⁄3 oranında azalttığı bildirilmiştir. Ayrıca yapılan bazı çalışmalar yüksek riskli hastalarda kolesterol düzeylerinin ciddi olarak düşürülmesinin ılımlı düşürmeye göre daha yararlı olduğunu göstermiştir. HDL-kolesterol düzeyi düşüklüğünün de hiperkolesterolemiden bağımsız olarak risk faktörü olduğu bilinmekle birlikte, HDL düzeylerini etkin olarak yükseltecek bir tedavi yöntemi bilinmemektedir. Ülkemizde kolesterol yüksekliği ve HDL düşüklüğünün yanı sıra trigliserid yüksekliğinin de KAH oluşumunda katkısının bulunduğu çeşitli çalışmalarda ortaya koyulmuştur. Bu durumun ülkemizde özellikle 40 yaş üstü kadınlarda daha da önem kazandığı bilinmektedir.
Küçük yoğun LDL ne demektir? Bu kolesterol türü bağımsız bir risk faktörü müdür? Tedavi yaklaşımı nasıl olmalıdır?
Bazı hasta gruplarında, örneğin diyabetli hastalarda LDL parçacıklarının daha küçüldüğü ve yoğunlaştığı, böylece daha aterojenik olma eğilimi kazandığı bilinmektedir. Özellikle küçük yoğun LDL partikülleri, büyük boyutlu LDL molekülüne göre damar yüzeyinden subintimal alana daha kolay geçebilmesi ve matriks proteoglikanlarına kolay bağlanabilmesi nedeniyle daha aterojenik etkinliğe sahiptir. LDL kolesterol düzeyi normal ya da düşük olmasına rağmen kardiyovasküler riskin artması dolaşımda küçük yoğun LDL kolesterol partiküllerinin artışı ile ilgilidir. LDL kolesterol düzeyi özellikle diyabetik ve metabolik sendromlu hastalarda kardiyovasküler risk göstergesi olarak her zaman iyi bir gösterge olmayabilir. Plazmadaki apolipoprotein B düzeyi ve apolipoprotein B/A oranı tüm aterojenik lipoproteinlerin göstergesi olması nedeniyle kardiyovasküler risk değerlendirmesinde önem kazanmaktadır. Birçok önemli çalışmada küçük yoğun LDL kolesterol yüksekliği, trigliserid yüksekliği ve düşük HDL kolesterol düzeyi kardiyovasküler hastalıklar için aterojenik lipoprotein fenotipi olarak tanımlanmıştır.
Trigliseridler bağımsız bir risk faktörü müdür? Tedavi yaklaşımı nasıl olmalıdır?
LDL kolesterol düzeyinde artış veya HDL kolesterol değerlerinde azalma olmaksızın izole hipertrigliserideminin ateroskleroz için risk faktörü olup olmadığı ile ilgili tartışmalara halen son nokta konulamamıştır. Tek değişkenli analizlerde risk faktörü olarak görünmesine rağmen çoklu analizlerde risk faktörü olma özelliğinin zayıfladığı ileri sürülmektedir. Ancak günümüzde birçok epidemiyolojik klinik çalışmadan gelen veriler bağımsız risk faktörü olduğuna dair kanıtları artırmaktadır. Hipertrigliseridemi de LDL kolesterol gibi monosit ve makrofajlarda köpük hücreleri oluşturarak ve endotele bağımlı koagülasyon mekanizmalarını bozarak lipoproteinlerin aterojenik etkilerini kuvvetlendirir.
Hipertrigliseridemi sıklıkla küçük yoğun LDL partiküllerinin oluşmasına ve HDL düşüklüğüne neden olarak aterojenik sürece katkıda bulunur. Bu nedenle tedavide aşağıda tavsiye edilen düzeyler göz önüne alınarak tedavi yapılmalıdır. Ayrıca TG seviyesinin 500 mg/dl’ı geçtiği durumlarda hastanın aterosklerotik diğer riski çok arttığı için tedavi edilmesi gerektiği unutulmamalıdır.
Kılavuzlara göre kan yağlarının düzeyi nasıl olmalıdır? Risk gruplarında durum nedir? Örneğin diyabetlilerde, Mİ geçirmiş kişilerde hedefler nedir? Tedavideki ilaç gruplarının seçiminde nelere dikkat edilmelidir?
ABD’de uygulanan hiperlipidemi tedavi kılavuzu olarak kullanılan NCEP ATP III kılavuzu 2013 yılında önemli sayılabilecek bir revizyona uğramıştır. En önemli değişiklik eski kılavuzlarda olan belli hedef tedavi değerlerinin kaldırılması oldu. Statin tedavisi başlama önerileri ise dört ana başlık altında toplandı.
Tedavide nasıl yaklaşım izlenmelidir? Kulanılan ilaçlar hangileridir? Yeni kullanıma giren ilaçlar var mıdır?
Tedavide ilaç grupları seçilirken de öncelikle mortaliteyi azalttığı kesin gösterilen statin grubu ilaçlara öncelik verilmelidir. Özellikle LDL için hedef değerlere ulaşmak denenmeli ama birlikte TG yüksekliğinin ön plana çıktığı bir durum da söz konusu ise TG için daha etkin olan fibratlar gibi ilaç grupları denenebilir.
1. Resinler (Reçineler): Safra asidi bağlayıcı reçineler safra asitlerinin enterohepatik dolaşımını bozarak safra asitlerinin bardaktan reabsorpsiyonuna engel olurlar ve böylece karaciğerde bulunan kolesterolün yeni safra asidi yapımında kullanılmasını sağlayarak, kolesterol düzeyini düşürürler. Bu gruba dahil ilaçlardan kolestiramin ülkemizde mevcuttur. Alımındaki zorluklar, lokal yan etkilerinin fazlalığı, trigliserid düzeylerini yükseltebilmeleri, ilaç etkileşimlerine neden olmaları (bu ilaçların alımından 1 saat önceden başlamak üzere, 3 saat sonraya kadar alınan diğer ilaçların bardaktan emilimini bozabilirler) kullanımlarını kısıtlamaktadır. Bunun için, ağır LDL kolesterolü yüksekliğinde tek başlarına kullanılabilirlerse de, asıl yerleri ağır hiperkolesterolemide statinler ve/veya kolesterol absorpsiyon inhibitörleri ile birlikte kullanılmalıdır.
2. Hidroksimetilglutaril-Koenzim A Redüktaz İnhibitörleri (Statinler): Bu ilaçlar kolesterol sentezini engelleyerek kolesterol düzeylerini düşürürler. Bununla beraber önemli biyolojik etkileri olan bazı lipid ara ürünlerinin sentezini de değiştirebilirler. Bunun dışında statinlerin anti-enflamatuvar etkilerinden, endotel fonksiyonu düzeltici ve başka yararlı etkilerinden giderek artan sıklıkta bahsedilmektedir. Klinik uygulamada bu muhtemel LDL dışı etkilerin rolünü değerlendirmek zordur. Bugün için aynı düzeyde LDL kolesterolü düşürücü etkiye sahip farklı statinlerin klinik açıdan farklılıkları olduğunu söylemek mümkün değildir. Statinler genel olarak iyi tolere edilirler. İlacın kesilmesini gerektiren reversibl karaciğer enzim yüklemeleri ve miyozit % 1’den az görülür. Dünya ilaç piyasasında bulunan tüm statinler uygun dozaj formlarıyla yurdumuzda da bulunabilmektedir. Statinler, tüm dünyada çok yaygın kullanılan ve önümüzdeki 10 yılda da kullanım indikasyonları genişleyecek gibi görünen ilaçlardır. LDL kolesterol düşürmek için yukarıda bahsi geçtiği üzere ilk tercih edilecek ilaç grubudur.
3. Kolesterol Absorpsiyon İnhibitörleri: Barsaktan seçici olarak sterol absorpsiyonunu bozan inhibitörlerin geliştirilmesi hiperlipidemi tedavisinde yeni ve önemli bir gelişmedir. Bu grubun ilk temsilcisi olan ezetimib ülkemizde de vardır. Özellikle azami tolere edilen dozda statin kullanımına rağmen LDL kolesterol düzeyi hedeflenenin üzerinde kalan hastalarda indikedir. Ezetimib, statin etkisine aditif olarak, LDL kolesterolünü %18 kadar düşürmektedir.
4. Fibrik Asit Türevleri (Fibratlar): Fibratların ana indikasyonları hipertrigliseri-demisi ve HDL kolesterol düşüklüğü olanlarda kardiyovasküler hastalıkların önlenmesidir. Yan etki görülme olasılığı nispeten fazladır. Ayrıca homosistein düzeylerini yükseltmek veya hipertrigliseridemisi olanlarda LDL kolesterolünü yükseltmek gibi olumsuz etkileri söz konusu olabilir. Statinler beraber kullanıldıkları zaman (Örn. Gemfibrozil) miyotoksisite riski artar. Bu ilaçlar Türkiye ilaç pazarında gemfibrozil ve fenofibrat ile temsil edilmektedir. Statin tedavisinden daha ucuz değildirler. Fibratların belirgin yüksek hipertrigliseridemiye eşlik eden HDL kolesterolü düşüklüğü durumlarının tedavisinde klinik önemi vardır. Kombine hiperlipidemide statin-fibrat kombinasyonunun yeri olabilir. Statin-fibrat kombinasyonunu özellikle diyabetik hasta popülasyonunda araştıran önemli klinik çalışmalar devam etmektedir.
5. Nikotinik Asit (Niasin): Niasin trigliserit düzeylerini düşürmek ve HDL kolesterolünü yükseltmek için kullanılan eski bir ilaçtır. Niasin’in LDL kolesterolü kolesterolü üzerindeki etkisi daha mütevazidir. Her ne kadar mortalite üzerinde olumlu etkisi gösterilmiş de olsa, bazen ciddi de olabilen yan etkilerinin çokluğu ve statin tedavilerinin yaygınlaşması ile bugün kullanımı oldukça azalmıştır. Uzun etkili yeni preparatları yan etkilerini azaltmış ve kullanım kolaylığı getirmiştir. Düşük HDL düzeylerinin aterosklerozdaki öneminin giderek anlaşılmasıyla, bilinen en iyi HDL kolesterolü yükseltici ajan olan Niasin’in önemi artabilir. Yakın zamanda düşük doz statinle kombine edildiğinde , anjiyografik koroner arter hastalığı ilerlemesini yavaşlattığı ve olumsuz kardiyak olayları azalttığı gösterilmiştir. Ülkemizde Niasin preparatı bulunmaktadır. Çok majör bir ialç olmasa da, Türkiye’deki düşük HDL kolesterolü problemi dikkate alınırsa önemsenmesi gereken bir ilaçtır.
6. Balık Yağları, Balık yağındaki Yağ Asitleri (Omega 3 yağ asitleri): Plazma trigliserid düzeylerini düşürürler ve ek olarak antitrombotik nitelikleri vardır. Hipertrigliseridemi tedavisinde kullanılabilirler ise uygulamaları konvansiyonel tedaviye yanıt vermeyen ağır hipertrigliseridemi olgularıyla sınırlandırılmıştır. Etkiler doza bağımlıdır ve plazma trigliserid düzeylerinde önemli bir düşme sağlamak için günde 10–15 g kadar “eicosapentaenoic asit (EPA)” veya “docosahexaenoic asit (DHA)” almak gerekmektedir. Türkiye ilaç pazarında 3 adet Omega 3 yağ asidi preparatı vardır. Bunlar 300 ila 500 mg Omega 3 içermektedir. Bu preparatlarla günlük 10–15 g’lık hipertrigliseridemi tedavisi dozuna ulaşmak için pratik, uygulanabilir ve ekonomik değildir. Bu amaçla kullanılmaları desteklenmemelidir.
7. PCSK9 inhibitörleri: Tedavide yeni kullanıma sunulan ilaçlardan alirocumab ve evolocumab ise son yıllarda geliştirilen bir ilaç grubu olan PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin 9) inhibitörüdür. PCSK9 hepatositlerden salgılanan ve LDL reseptör yıkımında önemli bir rolu olan protein olup hepatosit yüzeyinde LDLR’üne bağlanır. Liganda bağlı LDLR (bazıları PCSK‑9 içerir) daha sonra klatrin kaplı oyuklara ulaşır ve LDLRAP1 (LDL reseptör adaptör proteini) yardımı ile hücre içine alınır. Endositoz sonrasında, LDL ve LDLR birbirinden ayrılır. Bundan sonra, LDL reseptörü hücre içerisine geri döner veya hepatosit membran üzerindeki PCSK9 sayesinde parçalanarak yeniden siklüs döngüsüne girmesine engel olur. Yani PCSK9 aslında LDL yıkımınında fayda sağlayan LDL reseptörlerinin varlığını azaltır. Literatürde 2 adet homozigot PCKS9 yokluğu olan hastanın LDL<15 mg/dL olmasına rağmen sağlıklı ve fertil olduğuna dair olgular saptanınca bu proteinin inhibisyonunun güvenli ve etkili bir tedavi yolu olabileceği fikri doğmuştur. Yeni geliştirilen PCSK9 inhibitörleri monoklonal antikorlar olup bir biyolojik ilaç sınıfıdır. Bu ilaçlar statin ile düşürülemeyen LDL kolesterol tedavisinde veya statini tolere edemeyen hasta grubu için son yıllarda kullanıma sunulan önemli bir ilaç grubudur. Mart 2015 de NEJM dergisinde yayınlanan çalışmalar göstermiştir ki alirocumab veya evolocumab isimli PCSK9 inhibitörleri statin ile birlikte sadece statin kullananlara göre 1 yıl sonunda %60 daha LDL düşürmüşlerdir. Daha geniş çaplı araştırmalar devam etmekle birlikte erken bulgular kalp krizi ve inme gibi olayları yarıya yakın azalttığını göstermektedir. Bu ilaçlar son 30 yılda statinlerden sonra kardiyovasküler olayları bu derecede düşüren en önemli ilaç grubu olarak kullanıma girmiştir ve rekor hızla FDA onayı almışlardır. Muhtemelen önümüzdeki süreçte, her ne kadar subkutan enjeksiyon (ayda 2–3 kez) veya fiyat gibi önemli dezavantajlarına karşın yılda 3–4 kez subkutan yapılan formları ile ve fiyatların muhtemelen düşmesiyle birlikte, en sık kullanılan hiperlipidemik ilaçlar olmaya adaydırlar.
Yaşı ≥21 ve LDL ≥190 olanlarda primer koruma
1. LDL ≥190 mg/dL veya TG ≥500 mg/dl olanlar sekonder hiperlipidemi nedenleri açısından araştırılmalıdır.
2. Yaşı ≥21 ve LDL≥190 olan kişiler statin ile tedavi edilmelidir (10-yıllık ASKVH risk tahmini gerekmez).
Bunlarda kontrendike olmadıkça “yüksek yoğunlukta” statin kullanılmalıdır. Yüksek yoğun statini tolere edemeyenlere tolere edilebilen maksimum doz verilmelidir.
3. Yaşı ≥21 ve tedavisiz LDL ≥190 mg/dl olan kişilerde statin tedavisini, LDL’de en az %50 düşme sağlayacak şekilde artırmak makuldür.
4. Yaşı ≥21 ve tedavisiz LDL ≥190 mg/dl olan hastada maksimal yoğunlukta statin tedavisi verildikten sonra LDL’yi daha fazla düşürmek için statin-dışı ilaç vermek düşünülebilir. Bunun için, ASKVH riskini düşürme ile sağlanacak yarar, advers etkiler, ilaç etkileşimleri değerlendirilmeli ve hasta tercihi göz önüne alınmalıdır.
Diyabetik LDL’si 70–189 olanlarda primer koruma
1. Diyabetik, 40–75 yaş arası hastalarda, “orta yoğunlukta” statin tedavisi başlanmalı ve devam edilmelidir.
2. 10-yıllık ASKVH riski ≥%7.5 olan diyabetik, 40–75 yaş arası hastalarda kontrendike olmadıkça “yüksek yoğunlukta” statin makuldür.
3. Yaşı <40 veya >75 olan diyabetik hastalarda statin tedavisine başlanırken, devam ederken veya yoğunlaştırılacağı zaman, ASKVH yararı ve advers etki potansiyeli, ilaç etkileşimleri değerlendirilmeli ve hasta tercihi göz önüne alınmalıdır.
Diyabetik olmayan LDL’si 70–189 arası olan kişilerde primer koruma
1. Klinik ASKVH olmayan hastalarda statin tedavisine karar vermek için “havuzlanmış kohort denklemleri” kullanılarak, 10 yıllık ASKVH riski belirlenmelidir.
2. Klinik ASKVH veya diyabeti olmayan, yaşı 40–75 arası, LDL’si 70–189 arası hastalara, 10-yıllık ASKVH riski ≥ %7.5 ise “orta/yüksek yoğunlukta” statin tedavisi verilmelidir.
3. Klinik ASKVH veya diyabeti olmayan, yaşı 40–75 arası, LDL’si 70–189 arası hastalara, 10-yıllık ASKVH riski %5- <%7.5 arası ise “orta yoğunlukta” statin tedavisini teklif etmek makuldür.
4. Klinik ASKVH veya diyabeti olmayan, yaşı 40–75 arası, LDL’si 70–189 arası hastalara statin tedavisine başlamadan önce, hekim ve hastanın, tedavinin ASKVH riskini azaltma yararı ve advers etkileri, ilaç etkileşimleri ve tedavi için hasta tercihini içeren bir tartışma yapması makuldür.
5. LDL <190 olan ve statinden yarar görecek gruba girmeyen veya risk değerlendirmesi sonucu tedavi kararı kesin olmayan hastada, tedavi kararı bilgilendirmesi yapılırken ilave faktörler göz önüne alınabilir. Bu kişilerde, tedavinin ASKVH riskini düşürme potansiyeli, advers etkiler, ilaç etkileşimleri ve hastanın tercihleri tartışıldıktan sonra, primer koruma için statin tedavisi düşünülebilir.
Klinik Aterosklerotik kalp damar hastalığı (ASKVH)’li hastalarda sekonder koruma
1) Yaş ≤75 olan klinik ASKVH’lı kadın ve erkeklerde, kontrendike olmadıkça ilk tercih olarak “yüksek yoğunlukta” statin tedavisi başlanmalı ve devam edilmelidir.
2) “Yüksek yoğunlukta” statin tedavisi kullanılması gereken klinik ASKVH’lı bir hastada kontrendikasyon veya statine bağlı yan etkilere predispozisyon oluşturan özellikler varsa, ikinci tercih olarak “orta yoğunlukta” statin tedavisi kullanılmalıdır.
3) Yaşı >75 olan klinik ASKVH’lı hastada orta veya yüksek yoğunlukta statin tedavisi başlarken, ASKVH riskindeki azalma ve advers etki potansiyeli, ilaç etkileşimi değerlendirilmeli ve hasta tercihi göz önüne alınmalıdır. Tolere eden hastalarda statin tedavisine devam edilmesi makuldür.
Prof. Dr. Mustafa Kemal Batur kimdir?
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden 1992 yılında mezun oldu. 1997 yılında aynı üniversitenin Kardiyoloji Anabilim Dalı’nda ihtisasını tamamladı, 2000 yılında doçent oldu. Batur, 2010 yılında Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde profesör ünvanını aldı.
