Türkiye sarkoidoz ile 1960’lı yıllarda Prof. Dr. Seyhan Çelikoğlu sayesinde tanıştı. ABD’de bu konuda çalışan ve Cerrahpaşa Tıp Fakültesi’nde Sarkoidoz Polikliniğini kuran Çelikoğlu’nun öğrencilerinden Prof. Dr. Halil Yanardağ onun izinden gitti ve bu konuda hem literatüre yeni bilgiler kazandırdı, hem de hastalarla ilgilendi. Bugün sarkoidoz hemen hemen sadece onun öğrencileri tarafından biliniyor ve görev yaptıkları hastanelerde onlar sayesinde tanı konulabiliyor. Oysa sarkoidoz kanser, tüberküloz, lenfoma, mantar hastalıkları ile çok karışan bir hastalık. Birçok kişi bu hastalık nedeniyle gerekesiz tedaviler, hatta kanser tedavisi görebiliyor. Sarkoidoz aslında kendiliğinden düzelen, zaman zaman nükseden ve yüzde 80 oranında tedavi edilmeyen, sadece takip edilmesi gereken reaksiyoner bir hastalık. Hastalığın ülkemizdeki yaygınlık oranı ise yüz binde en az 20 olarak kabul ediliyor.
Sistemik Sarkoidoz nedir?
Nedeni bilinmeyen, çoğunlukla genç erişkinleri tutan, etkilenen organ ve dokularda non-kazeifiye epiteloid granülomalarla karakterize; başta akciğerler olmak üzere, retiküloendotelyal sistem, deri, göz, miyokard, eklem ve kemikleri tutan; diğer granulomatöz hastalıkların dışlanmasıyla ve klinik uyumla tanı konan multisistemik granülomatöz bir hastalıktır. Sarkoidoz ülkelere, coğrafi bölgelere, ırklara etnik gruplara göre farklı prevelans gösterir. 20–40 yaşları arasında ve kadınlarda daha sık görülmektedir.
Sarkoidoz birçok organı tutan ve farklı disiplinlerdeki klinisyenler tarafından görülebilen bir hastalıktır. Hastalığın klinik görünümü hastanın ırkına, hastalığın süresine, granulomatöz lezyonun aktivitesine, tutulan dokunun büyüklüğüne ve bölgesine göre değişir. Hastaların üçte ikisi asemptomatik olup tesadüfen saptanan olgular çoğunluktadır. Akciğerler en sık tutulan organ olup; akciğer grafisi ve solunum fonksiyon testiyle saptanabilmekte ve bu tutulum %90’dan fazla bir orana ulaşmaktadır. Cilt ve göz tutulumu %20–25 hastada görülebilmektedir. Göz, kalp veya santral sinir tutulumu ve hiperkalsemi gibi tablolar acil tıbbi tedavi gerektirmektedir. Hastalar akut, subakut ve kronik bir prezantasyon gösterebilir. Kliniği akut olarak ve gürültülü bir şekilde ortaya çıkan ve çoğunluklada; sarkoidozun ilk altı aylık dönemi kapsayan klinik formudur. Bu dönemin en belirgin sendromu ise aşağıdaki bulguların çoğunu içeren Löfgren Sendromudur.
AKUT FORM
Löfgren Sendromu
Eritema nodosum
Poliartrit
Bilateral hiler lenfadenopati
Ateş
Halsizlik
Üveit
SUBAKUT FORM
Kliniği akut formdan farklılık gösteren
Semptomları 2 yıldan kısa olan formlardır.
KRONİK FORM
2 yıldan eski olgular
Fibrokistik akciğer hastalığına kadar uzanan geniş bir spektrum
Ekstrapulmoner sarkoidoz
Semptom ve bulgular nelerdir?
Sarkoidozlu hastalarda semptomların prevelansı, tanıda kullanılan yöntemlere göre değişir. Örneğin; rutin sağlık taramaları (radyolojik yöntemlerle) sırasında daha fazla asemptomatik hasta saptanırken, histopatolojik yöntemlerin kullanıldığı taramalarda saptanan hasta sayısı daha azdır. Hastaların üçte birinde ateş, yorgunluk, iştahsızlık, kilo kaybı ve zaman zaman gece terlemesi gibi non-spesifik belirtiler görülebilir. Aşırı gece terlemesi, yüksek ateş, yüksek sedimentasyon hızı; sarkoidozda görülmesinin yanında tüberküloz, bruselloz ve diğer infeksiyon hastalıklarını da akla getirir. Ateş genellikle düşük derece olup 39–40°C’yi nadiren bulur. Bu nedenle sarkoidoz, nedeni bilinmeyen ateş (NBA) ayırıcı tanısında her zaman düşünülmelidir.
Organ tutulumlarında ortaya çıkan tablo hakkına bilgi verir misiniz?
Akciğer tutulumu hastaların %90’ından çoğunda görülmekte olup dispne, kuru öksürük ve göğüste sıkışma hissi en sık rastlanan semptomlardır. Belirti ve bulgular tutulan organa bağlıdır. Tedavi edilmemiş aktif hastalarda eforla artan ve progresyon gösteren en dikkati çeken semptom dispnedir. Öksürük genellikle non-prodüktif olup erken belirtilerden biridir ve sarkoidozun ağırlığına göre şiddeti artar. Dispne ve öksürük parankimal (interstisyel) tutulum,endobronşial hastalık veya her ikisini de yansıtan semptomlardır. Kronik balgam çıkartımı ve hemoptizi daha çok fibrokistik akciğer tutulumunda görülür. Göğüste sıkışma hissi ve wheezing fibrokistik akciğer tutulumu ve/veya bronş hiperreaktivitesi olanlarda sık görülür. Akciğerde raller hastalığın ileri evrelerinde özellikle akciğer fibrozisinin geliştiği dönemde ve hastalarınpek azında saptanabilir. Ronküs ve wheezing endobronşiyal tutulumu ve bronş hiperreaktivitesi olan hastalarda duyulur.
Kor pulmonale ve kronik pulmoner hipertansiyon hastaların %1–4’ünde görülür ve genelliklede ağır fibrokistik akciğer sarkoidozunda ortaya çıkar. Plevral efüzyon, endobronşial sarkoidoz, pnömotoraks, şilotoraks, plevra kalınlaşması, kavite şekli, plevral ve hiler kalsifikasyon oldukça ender görülen bulgulardır.
Akciğer sarkoidozunda tanısal yöntemler nelerdir?
Sarkoidozlu hastaların %90’ından fazlasında akciğer radyografisi normal değildir. Uluslararası kabul gören, bir bakıma uzlaşı niteliğinde olan intratorasik sarkoidozun radyolojik evrelendirmesi aşağıdaki gibidir.
Evre=0– Normal akciğer radyografisi (%5–10)
Evre=1– Bilateral hiler, mediastinal veya paratrakeal lenfadenopati (%40–50)
Evre=II– Bilateral hiler, mediastinal veya paratrakeal lenfadenopati + parankimal infiltrasyonlar (%20–30)
Evre=III– Lenfadenopatinin eşlik etmediği diffüz pulmoner parankimal infiltrasyonlar (fibrotik olmayan) (%10–20)
Evre=IV– Lenfadenopatinin eşlik etmediği fibrokistik (bül, kist, ağır fibrozis) interstisyel akciğer hastalığı
Ekstra pulmoner sarkoidozun başlıca klinik bulguları nelerdir?
Göz Anterior veya posterior üveit,korio-retinit,konjunktivit,optik nörit, lakrimal bez büyümesi, körlük
Cilt Eritema nodosum,kronik nodül veya plaklar,lupus perniö
Karaciğer Hepatomegali, karaciğer fonksiyon testleri bozukluğu
Kalp Aritmiler,kalp blokları,kardiyomiyopati ‚ani ölüm
Nörolojik Kraniyal nöropatiler,beyinde kitle,polinöropati
Endokrin Hiperkalsiüri, hiperkalsemi, hipopitüitarizm, diabetes insipidus
Böbrek Böbrek taşı,nefrokalsinozis, böbrek yetersizliği, membranöz glomerulonefrit
Eklem ve kaslar Poliartrit,artralji,aşil tendiniti,topuk ağrısı, polidaktili,kemik kistleri, myopati
Dalak,kemik iliği, Splenomegali, hipersplenizm, pansitopeni, lenfadenopati
lenf düğümü
Tükrük ve parotis bezleri Tükrük bezi ve parotis büyümesi, sikka sendromu
Deri bulguları hakkında bilgi verir misiniz?
Genellikle hastalığın ilk başlarında görülür. Hastalığın derecesiyle korele değildir. Deri lezyonlarının görülmediği durumlarda lenfadenopati & hepatosplenomegali görülmesi daha olasıdır.
Non-spesifik (granuloma içermeyen, reaktif durumlar).
Eritema nodosum
Spesifik (granulom içeren lezyonlar)
Makulopapular sarkoid
Noduler sarkoid
Plak sarkoid
Skar sarkoid
Lupus pernio
Ülseratif sarkoid
Nadir varyantlar:Psoriasiform, Hypopigmented, Verrucous, folliculitis, Eruptive, Lichenoid, Erythrodermic, Cicatricial alopecia, Erythematous plaques of palms and soles, Nodular fingertip lesions, Unilateral lower extremity edema, granulomatous cheilitis, palmar erythema, morpheaform, angiolupoid, perforating, lupus-erythematosus-like lesions, rosacea-like syndrome.
Sarkoidozlu özelliklede ekstratorasik sarkoidozlu hastaların %8–10’unda akciğer grafisi normal görülür. Bazı hastalarda akciğer infiltrasyonları olağan dışı şekiller gösterebilir. Daha geniş, sınırları düzenli nodüler infiltrasyonlar;Wegener granulomatozisi, granulomatöz infeksiyonlar veya malignansileri taklit edebilir. Milier lezyonlar tüberkülozla karışabilir. Alveolar sarkoidoz olarak adlandırılan hava bronkogramı ve konsolidasyonun görüldüğü yama tarzındaki lezyonlar infeksiyon, eozinofilik pnömoni, malignansi veya Wegener granulomatözisini taklit edebilir. Fibrokistik sarkoidozda kist boşluğu içinde hareketli, üzeri yarımay şeklinde havalı alan gösteren mantar toplarına (fungus ball; mycetoma) denir.
Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (HRCT): Toraks BT; büyümüş lenf bezlerini ve akciğer infiltrasyonlarını akciğer grafisine göre daha duyarlı bir şekilde gösterir. Bilateral hiler lenfadenopatiye ek olarak akciğer grafisinde açıkça görülemeyen paratrakeal, pretrakeal, paraaotik ve subkarinal adenopatilerde tespit edilebilir.
Akciğer fonksiyon testleri: Akciğer fonksiyon testleri akciğer grafisindeki evrelerle oldukça yakın ilişki gösterir. Örneğin Evre I hastaların yaklaşık %80’inde testler normal olup diğerlerinde karbonmonoksit difüzyon kapasitesinde (DLco) düşme olabilir. Obstrüktif tipte ventilasyon azalması hastaların yarıya yakınında görülür ve fibrokistik sarkoidozda bu durum daha da ağırdır.
Bronkoskopi: Akciğer sarkoidozunun tanısında fiberoptik bronkoskopla biopsi sık kullanılan ve başarılı bir yöntemdir. Radyografide akciğer infiltrasyonu görülen hastalara uygulanan transbronşial biopsi başarılı bir yöntem olup en az 4–6 adet örnek alınmalıdır. Endobronşial lezyondan (nodül, mukozal ödem, hipervaskülarizasyon, mikrogranüler lezyon) alınan biopsi transbronşik biopsiye göre daha başarılı (%70’den fazla pozitif ) sonuç vermektedir.
Bronkoalveoler lavaj (BAL): Sarkoidozlu olguların %90’ından çoğunda BAL da T lenfosit subgrubu olan CD 4+ T lenfositleri, ilaç reaksiyonları, viral infeksiyonlar ve hipersensitivite pnömonisinde yükselen CD 8+ T lenfositlerine göre daha yüksek sayıda bulunur.
Mediastinoskopi: Mediastinoskopi sarkoidozun tanısında seyrek kullanılan bir yöntemdir. Ancak lenfoma veya diğer intratorasik maligniteleri dışlamada oldukça yararlıdır.
Serum anjiyotensin konverting enzim (ACE): ACE normalde pulmoner kapillerlerin endotelinde pinositik veziküllerde bulunur ve buradan geçen Angiotensin I’i‑II’ye çevirir. Klinik olarak aktif sarkoidozu olan hastaların %40–90’ında serum ACE seviyesi yüksek bulunmuştur. Bu protein sarkoid granuloma, BAL sıvısı, gözyaşı ve serebrospinal sıvıda tespit edilmiştir. Özellikle inflamasyon sırasında aktive epiteloid hücre ve makrofajlar tarafından üretilmektedir.
Galyum sintigrafisi: Aktif akciğer sarkoidozlu hastalarda yapılan Galyum 67 sintigrafisinde akciğer ve mediastinal lenf bezlerinde yüksek oranda tutulum saptanmıştır.Bazı durumlarda galyum sintigrafisi sarkoidozun histolojik incelenmesi için belirgin lezyon bulunamazsa potansiyel olarak biopsiye uygun inflamatuar odağın saptanmasında yardımcı bir yöntem olarak kullanılabilir.
Biopsi: Akciğerler,deri,karaciğer,lenf düğümleri ve dalak granulomatöz inflamasyonun en sık rastlandığı yerlerdir.Akciğerlerde granulomatöz lezyonların çoğu,bronşiolün etrafındaki konnektif dokuya bitişik veya içinde,subplevral veya perilobüler alanlarda ve küçük damarlar cidarında yerleşirler. Sarkoidozdaki temel histolojik lezyon yoğun,nonkazeifiye bir granulomdur.Bu granulom merkezden çevreye doğru yayılan,soluk nükleuslu epiteloid hücrelerden,az sayıda multinüklear dev hücrelerden ve sınırlı sayıda lenfositik infiltrasyondan oluşmuştur.
Kveim-Siltzbach testi: Sarkoid doku süspansiyonundan hazırlanmış sarkoid antijeni intradermal olarak 0.1 ml verilir ve buna karşı cilt reaksiyonu beklenir. Uygulamadan 4–6 hafta sonra %80 hastada ciltte sarkoid benzeri bir granulom oluşumu saptanabilir. Biopsiyle alınan bu granulomun histopatolojik incelemesinde aktif sarkoidozlu hastaların yaklaşık %70 ile %80’inde non-kazeifiye granulomatöz iltihap saptanır.
Diğer biyokimyasal ve hematolojik testler: ACE seviyesindeki değişiklikler gibi serum lizozim seviyeside sarkoidozda artmıştır ve hastalığın aktivitesini gösterir. Sarkoidozlu hastaların az bir kısmında alkalen fosfataz seviyesi yüksek bulunmuştur. Hiperkalsemi %10, hiperkalsiüri ise %30 oranında görülmüştür. Sarkoidozda anemi, lökopeni ve lenfositopeni sıktır. Hastaların yaklaşık %30’unda eozinofili (Kanda > %5) görülür.Trombositopeni nadirdir, fakat kötü prognozu gösterir.
Sarkoidozun genel tedavi prensipleri hakkında neler söyleyebiliriz?
Sarkoidozlu hastaların klinik yapısı heterojen bir özellik gösterdiği için standart ve tek tip tedavi şeması uygulamak zordur. Spontan iyileşme olasılığı nedeniyle tedavinin bir süre ertelenmesi ve hastaların izlenmesi önerilmektedir. Fakat ciddi pulmoner ve ekstra pulmoner sarkoidozda erken tedavi endikasyonu vardır. Pulmoner sarkoidozu tedavi etmek için sıklıkla kortikosteroidler kullanılmaktadır. Son zamanlarda pulmoner sarkoidozun doğal seyrine ve yayınlanmış tedavi çalışmalarına dayanılarak, kortikosteroid tedavisine yaklaşımı amaçlayan ve kortikosteroid tedavisini 6 faza bölen bir basmak tedavi şeması uygulamaya girmiştir.
1– İnflamasyonu baskı altına almak için başlangıçta yüksek dozlar
2– İnflamasyonu baskı altında tutmaya devam edecek ve kortikosteroide bağlı toksik reaksiyonları minimal düzeyde tutmaya yetecek düzeyde idame dozuna indirmek
3– Kortikosteroidi kesme zamanına kadar idame dozunu devam ettirmek
4– Kortikosteroidin kesilme zamanı
5– Oluşabilecek relapsları izlemek
6– Relaps gelişirse tedavi etmek.
Sarkoidozda Kombinasyon Tedavisi: İnfeksiyöz, romatolojik ve onkolojik hastalıklarda kombinasyon tedavisinin yararı kanıtlanmıştır. Sarkoidozdaki kombinasyon tedavisinin rolü ise daha az vurgulanmıştır. Sarkoidozda kombinasyon tedavisi multipl ajanları içerir. Sitotoksik ajanların tanınması; bunların azaltılmış dozda kortikosteroidlerle kombinasyonuna yol açmıştır. Son zamanlarda bazı dirençli sarkodoz vakalarında sitotoksik ve immünite baskılayıcı ilaçların kombinasyonu kullanılmıştır. Kombinasyon tedavisinin mantıklı ve yerinde kullanılması; etkinliğini arttırırken, toksisiteyi azaltabilir.
Pulmoner sarkoidozda izleme ve tedavi endikasyonları nelerdir?
a‑İzleme Endikasyonu
• Asemptomatik ve normal akciğer fonksiyon testi olan hastalar
• Orta derecede akciğer fonksiyon testi bozukluğu ve minimal semptomu olan hastalar; hastalık progresyon gösterinceye kadar izlenir.
b‑Tedavi Endikasyonu
• Orta veya ağır derecede semptomatik hastalık veya
• Progresessif, semptomatik pulmoner hastalık veya
• 1–2 yıldır orta derecede semptomları persiste eden pulmoner infiltrasyonları veya
• Anormal akciğer fonksiyon testleri görülen hastalar.
Kortikosteroidler:
30–40mg/gün prednison. Daha yüksek doz nadiren gerekir. Tedavi süresi minumun 8–12 ay olmalıdır. Doz 8–10 hafta sonra azaltılarak (10–20mg/gün) 12 aya tamamlanır. Endobronşial sarkoidozlu hastalarda öksürük veya hava yolu duyarlılığı olanlara inhale kortikosteroider önerilmektedir.
c‑Akciğer transplantasyonu
• Ağır fibrokistik Evre‑4 akciğer sarkoidozunda yüz güldürücü sonuçlar alınmaktadır.
Ekstrapulmoner sarkoidozda tedavi prensipleri
Tedavi Endikasyonları
• Ağır göz, kardiyak veya kraniyal nörosarkoidoz
• Posterior ve anterior üveit (lokal kortikosteroide yanıtsızsa)
• Persistan hiperkalsemi, hipofiz tutulumu
• Persistan karaciğer veya böbrek disfonksiyonu
• Splenomegali, hipersplenizm, pansitopeni
• Bozuk şekilli cilt tutulumu , miyopati
Prof. Dr. Halil Yanardağ kimdir?
1982 yılında İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi’nden mezun olan Halil Yanardağ, 1989 yılında aynı üniversitede İç Hastalıkları Anabilim Dalı’nda ihtisasını tamamladıktan sonra, 1997 yılında doçent, 2004 yılında profesör olarak görevlendirildi. Halen İstanbul Üniversitesi Akciğer Hastalıkları ve Tüberküloz Enstitüsü V. Müdürü ve İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi-İç Hastalıkları Anabilim Dalı Öğretim Üyesi olarak görevlerini sürdürmektedir.