Malign Melanom ve Tedavisi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medical Park Bahçelievler Hastanesi Dermatoloji Uzmanı Dr. Gökhan Okan ve Medikal Onkoloji Uzmanı Dr. Teoman Yanmaz Malign Melonom ile ilgili merak edilen soruları yanıtladı:

Melonom nedir?

Malign melanom cilt kanserleri içinde en tehlikelisidir. Melanositler ve nevüs hücrelerinden kaynaklanır.

Melonom tipleri nelerdir?
Melanomların dört farklı tipi mevcuttur. Lentigo malign melanom, yüzeyel yayılan malign melanom, akral lentiginöz melanom ve nodüler melanom.
1. Lentigo malign melanom: En sık yanak, burun, alın, kulak ve boyun gibi güneş gören bölgelerde görülür. Başlangıcında insitu lezyon lentigo maligna olarak başlar. Lentigo maligna yıllar içinde lentigo malign melanoma dönüşür.
2. Akral malign melanom: Tipik olarak avuç içleri, ayak tabanı ve tırnak yatağında yerleşir. Akral bölgelerde UV etkisi daha az olduğundan bu melanom çeşidinde etyolojik neden olarak güneş ışını dışında diğer faktörler sorumludur. Afrika kökenli Amerikalılar, Asyalılar ve Hispaniklerde sık görülür.
3. Yüzeyel yayılan melanom: En sık görülen melanom çeşididir. Erkeklerde en sık sırt bölgesinde, bayanlarda alt ekstremitede yerleşir. Aralıklı ve yoğun UV etkisiyle oluştuğu düşünülmektedir. Melanositik nevüslerden gelişen en sık melanom çeşididir. Klinik olarak düzensiz sınırlı, asimetrik, renk değişikliği olan 6-8 mm den büyük lezyon şeklinde kendini belli eder.
4. Nodüler melanom: Bacaklar ve gövde en sık yerleşme bölgeleridir. Prognozu en kötü olan melanom çeşididir. Belirgin horizantal büyüme fazı olmaksızın hızla büyüme göstermesi bu melanom çeşidi için tipiktir.

Malign melanom oluşumundaki faktörler nelerdir?
Melanom insidansı son yıllarda artmaktadır. İnsidanstaki artışın en önemli nedeni ozon tabakasındaki incelmedir. Araştırmalara göre ozon tabakasındaki %1 incelme melanom insidansını %1 arttırmaktadır. Diğer vücut maligniteleri ile karşılaştırıldığında melanom daha genç yaşta ortaya çıkar. Erkeklerde daha sıktır. Cinsiyetler arasında tutulum bölgeleri farklıdır. Erkeklerde sırt en sık gözlenme bölgesiyken, kadınlarda alt bacak en riskli bölgelerdir. Melanom oluşmasında bazı risk faktörleri bulunmaktadır. Bu faktörlerin bilinmesi riskli kişilerin tanınmasında faydalı olmaktadır.
1. Güneşe maruz kalma: Hem UVB hem de UVA melanom gelişmesine neden olmaktadır. Güneş yanıkları ile melanom arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmalar mevcuttur. Çocukluk çağındaki güneş yanıkları yaşamın diğer dönemindeki yanıklara göre daha risklidir. Bronzlaşmak amacıyla kullanılan yapay ışık kaynakları içeriklerindeki UVA ışınlarında melanom için risk oluşturmaktadır.
2. Melanositik nevüsler: Melanom olgularının üçte biri melanositik nevüslerden gelişmektedir. Nevüs boyutundan çok, nevüs sayısının fazlalığı melanom açısından risk teşkil etmektedir. En riskli olan nevüs grubu displastik nevüslerdir. Konjenital melanositik nevüslerde de melanom riski artmıştır. Doğumsal nevüslerden dev konjenital melanositik nevüsler melanom açısından en riskli taşıyanlardır.
3. Fenotipik özellikler: Mavi gözlü, açık ya da kızıl saçlı, açık tenli kişilerde melanom riski fazladır. Saç rengi göz rengine göre daha önemli bir risk faktörüdür.
4. Aile öyküsü: Bir tane birince derecede akrabalarda melanom olma riski üç kat, üçten fazla sayıda birince derecede melanom öyküsü olması 35–70 kat melanom riskini arttırır.
5. İmmunsupresyon: Böbrek transplantı hastalarda ve lenfoma gibi malignitelerde melanom riski fazladır.

Bazal hücreli karsinoma ve skuamöz hücreli karsinoma nedir? Genellikle vücudun hangi bölgelerinde yer alır? Bu ayrım tedaviyi nasıl etkilemektedir?
1. Bazal hücreli karsinom: Epidermal bazal hücrelerden veya kıl folikünün dış kök kılıfından geliştiği düşünülen deri tümörüdür. En sık görülen cilt kanseridir. Oluşmasında UV maruziyeti, immunsupresyon, tümör supresor genler ve onkogenlerdeki fonksiyon bozuklukları kabul edilmektedir. Bazal hücreli karsinom %93 baş boyun bölgesine yerleşir, %7 gövde ve ekstremitelerde gözlenir. Nodüloülseratif, superfisyal, sklerozan, pigmente olmak üzere dört farklı çeşidi bulunmaktadır. Prognozu çok iyi olan mortalite oranı düşük olan bir tümördür. Metastaz oranı yok denecek kadar azdır.
2. Skuamöz hücreli karsinom: İleri yaşlarda görülen keratinositlerde UV ile bağlantılı olarak gelişen malign bir deri tümörüdür. Oluşmasında UV maruziyeti, çevresel karsinojenler, iyonize radyasyon, human papilloma virüs infeksiyonu, immunsupresyon, kronik inflamasyon, genodermatozlar sorumlu tutulmaktadır. Vücuttaki en sık tutulum bölgesi baş boyun bölgesidir. Bunu el sırtı ve ön kol, bacaklar, omuz, sırt, göğüs ve karına tutulma sıklığına göre takip eder. Metastaz yapma özelliği olan bir tümördür ve ölümcül olabilir. Metastazları genellikle tanıdan 1-3 sene sonra lokal lenf nodlarına olmaktadır
Melanomun klinik tanısı çok önemlidir. Melanom tanısını koyduracak tek bir kriter yoktur. Asimetrik, düzensiz sınırlı, keskin sınırlı olmayan, belirgin renk değişikliği olan, çapı 6 mm den büyük olan lezyonlarda melanomdan şüphenilmelidir. Son zamanlarda çapında artma olan, kabaran lezyonlarda tanı kriterleri arasında yer almaktadır. Nevüslerde melanom düşündüren en önemli bulgu nevüsün değişmesidir. İleri yaşlarda ortaya çıkan pigmente lezyonlar dikkatle incelenmelidir.

Malign melanom tedavisi nasıl yapılmaktadır?
Konuyu şu başlıklar açısından inceleyelim;
1. Cerrahi sınırlar; Melanoma tedavisinin ilk ayağı cerrahi eksizyondur. Bu eksizyon sırasında kaç santimetrelik temiz sınır bırakılması gerektiği birçok araştırmanın konusu olmuştur. Dünya Sağlık Örgütü’nün 612 hastalık, 2 mm’den kalın olmayan tümörlerde 1 cm’yle, 3 cm’nin karşılaştırıldığı uluslararası çalışmanın 90 aylık takip sonuçlarına göre, her iki kol arasında lökal nüks, hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalım açısından fark görülmemiştir. 1,2. 468 hastanın katıldığı Ulusal Intergroup Çalışması’nda 1 ile 4 mm’lik tümörler, 2 cm ve 4 cm bırakılarak eksize edilmiştir. Yine 10 yıllık takip sonucunda lökal nüks, hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalım açısından fark görülmemiştir. 3,4. 2 mm’den kalın tümörleri araştıran yeni bir çalışmada yine 1 cm ile 3 cm sınır karşılaştırılmış, lokal, bölgesel ve nodal nüks kombine bakıldığında daha geniş sınırın az da olsa daha iyi sonuç verdiği görülmüştür. Ancak bu çalışmada da tek başına lokal nüks ve toplam sağkalımda iki kol arasında anlamlı fark olmadığı saptanmıştır. 5. Sistemik bir metaanaliz sonucuna göre 1 cm. ile 2 cm arasındaki sınır nüks ve sağ kalım parametreleri açısından idealdir. 6. İn – situ malign melanom ve lentigo malign melanomlarda temiz sınırın ne olması gerektiği konusunda henüz tam bir görüş birliği olmamakla beraber 0.5 cm’lik bir sınır genel kabul görmüştür.
2. Lenf nodu diseksiyonu ve sentinel lenf nodu biyopsisi (SLNB); Klinik olarak bölgesel lenf nodları tutulmamış 1 mm’nin üstündeki tümörlerde sentinel lenf bezi biyopsisi genel olarak önerilmektedir. MSLT-1 çalışmasına göre 1.2 mm ile 3.5 mm kalınlıkta olan hastalar için SLNB, 5 yıl hastalıksız sağkalım anlamlı olarak uzatmaktadır. 7. Derin sınırları pozitif olan, genç yaşta olan, lenfovasküler invazyonu olan 0.75 mm ile 1 mm arasındaki hastalar için de SLNB genel olarak önerilmektedir. 8. 4 mm’nin üstünde olan hastalar için yapılmış bir çalışma olmamasına karşın, bu grup hastada SLNB pozitifliğinin %30–40 arasında olması ve SLNB pozitifliğinin bağımsız bir risk faktörü olduğu göz önünde tutularak bu grup hasta için de SLNB mutlaka yapılmalıdır.
Klinik olarak lenf nodu tutulumu olmayan SLNB negatif olan hastalara lenf nodu diseksiyonu yapılmasına gerek yoktur. Klinik olarak lenf nodu tutulumu olmayan SLNB pozitif olan hastalarda lenf nodu diseksiyonu gerekip gerekmediği ile ilgili MSLT-2 çalışması halihazırda devam etmektedir. Bu çalışmanın sonuçları görülene dek bütün hastalara lenf nodu diseksiyonu önerilmelidir.
3. Adjuvan tedavi; Düşük doz ve orta doz interferon çalışmaları bugüne kadar anlamlı genel sağkalım avantajı göstermemiştir.9,10,11,12,13.
Yüksek doz interferon çalışmalarından ECOG 1684 6.9 yıllık takipleri sonucunda genel sağkalım avantajı göstermişti. Ancak bu çalışmanın yeni yayınlanan 12.6 yıllık takiplerinde bu avantaj ortadan kalkmış gözükmektedir. Buna karşılık hastalıksız sağkalım avantajı devam etmektedir. 14. 3 yüksek doz interferon çalışması birlikte değerlendirildiğinde (ECOG 1684, ECOG 1690, ECOG 1694) yüksek riskli hastalarda hastalıksız sağkalım riskinin azaldığı ancak genel sağkalım avantajı olmadığı gösterilmiştir. 15. EORTC 18991 çalışması pegile interferonun aynı grup hastadaki etkinliğini araştırılmış ve aynı şekilde hastalıksız sağkalım avantajı saptayıp genel sağkalımda fark bulunmamıştır. 16. Bütün bu çalışmaların ışığında adjuvan tedavide yüksek riskli hastalar için interferon alfa, her ne kadar genel sağkalımı arttırdığı bir çalışma henüz gösterilmemişse de, bir opsiyon olarak kullanılabilir.
Adjuvan radyoterapi desmoplastik nörotropik melanoma gibi lokal nüks olasılığı yüksek özel klinik durumlar haricinde malign melanom tedavisinde önerilmez.

Malign melanom tedavisinde kullanılan ajanlar hangileridir?
Metastatik malign melanom tedavisi son birkaç yıl içinde en fazla gelişme sağlanan onkoloji alanlarından biridir.
Klasik tedavi ajanları Dacarbazin, Temozolamid, yüksek doz İnterlökin-2, Paklitaksel (carboplatin veya Cisplatin ile birlikte ya da tek başına) son yıllara kadar ve ülkemizde halihazırda en çok kullanılan ancak yanıt oranları % 20’lerin üzerine çıkmayan tedavi seçenekleridir.
İki yeni tedavi seçeneğinden biri İpilimumab’dır. Bu ilaç immün checkpoint reseptörü CTLA-4 (sitotoksik T lenfosit antijen 4)’ün monoklonal antikorudur. 2 ayrı faz 3 çalışmada dacarbazine karşı ve gp 100’e karşı genel sağkalımı anlamlı olarak uzattığı gösterilmiştir. 17,18.
Diğer ilaç ise Vemurafenib’tir. Bu ise hücre içi sinyal kinazı BRAF’ın aktive edici bir mutasyonu olan V600’e karşı geliştirilmiş kinaz inhibitörüdür. Malign melanomlu hastaların yaklaşık% 45’inde bu mutasyonun varlığı gösterilmiştir. 116. BRAF V600 mutasyonu olanlarda yapılan faz 3 bir çalışmada dacarbazine karşı vemurafenib genel sağkalımı anlamlı olarak uzattığı gösterilmiştir. 19.
Her 2 ajan da evre 4 (metastatik) malign melanom hastaları için Amerikan İlaç Dairesi’nin (FDA) onayını almıştır.

Kaynaklar
1. Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for cutaneous thin melanoma. Arch Surg 1991;126:438-441.
2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J et al. Thin stage 1 primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 to 3 cm. N Engl J Med 1988;318:1159-1162.
3. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al. Long term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 2001;8:101-108.
4. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al. Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 1993;218:262-267; discussion 267-269.
5. Thomas JM, Newton-Bishop J, A’Hern R, et al. Excision margins in high-risk malignant melanoma. N Engl J Med 2004;350:757-766.
6. Haih PI, DiFronzo LA, McCready DR. Optimal excision margins for primary cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Can J Surg 2003;46:419-426.
7. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Sentinel-node biopsyor nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2006;355:1307-1317.
8. NCCN Version3. 2012
9. Cascinelli N, Belli F, MacKie RM, et al. Effect of long-term adjuvant therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: a randomised trial. Lancet 2001;358:866-869.
10. Grob JJ, Dreno B, de la Salmoniere P, et al. Randomised trial of interferon alpha-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases. French Cooperative Group on Melanoma. Lancet 1998;351:1905-1910.
11. Pehamberger H, Soyer HP, Steiner A, et al. Adjuvant interferon alfa-2a treatment in resected primary stage 2 cutaneous melanoma. Austrian Malignant Melanoma Cooperative Group. J Clin Oncol 1998;16:1425-1429.
12. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al. Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study-United Kingdom Coordinating Committee on Camcer Research randomised study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 2004;22:53-61.
13. Eggermont AM, Suciu S, MacKie R, et al. Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with stage 2b/3 melanoma (EORTC 18952): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1189-1196.
14. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996;14:7-17.
15. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, et al. A pooled analysis of eastern cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clin Cancer Res 2004;10:1670-1677.
16. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage 3 melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase 3 trial. Lancet 2008;372:117-126.
17. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364:2517-2526.
18. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-723.
19. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011;364:2507-2516.

Dr. Gökhan OKAN
Medical Park Bahçelievler
Hastanesi Dermatoloji Uzmanı

 

Dr. Teoman YANMAZ
Medical Park Bahçelievler Hastanesi
Medikal Onkoloji Uzmanı

Yorum eklemek için kullanıcı girişi yapmanız gerekmektedir. Giriş